Are genetic risk scores for arthritis and cardiovascular events predictive in arthritis patients on a population level?

Hovedmålet med prosjektet var å undersøke i hvor stor grad kjente genetiske risikofaktorer for leddgikt (revmatoid artritt) og Bekhterevs sykdom (ankyloserende spondylitt) bidrar til å forklare risikoen for disse sykdommene og for hjerte- og karsykdom hos personer med leddgikt. Prosjektet brukte data fra Helseundersøkelsen i Nord-Trøndelag (HUNT), slik at pasientene kunne sammenlignes med et stort antall kontrollpersoner uten leddgikt eller Bekhterevs. Leddgikt og Bekhterevs gir leddbetennelser, og forårsakes av miljøfaktorer i samspill med en sterk arvelig (genetisk) disposisjon. Pasientene har også økt risiko for hjerte- og karsykdom både på grunn av sykdomsspesifikke mekanismer og andre ugunstige risikofaktorer som f.eks. røyking, lipidforstyrrelser og høyt blodtrykk. Etter hvert er mange genetiske risikovarianter for disse sykdommene påvist, men betydningen på befolkningsnivå var ikke godt kartlagt. Et av formålene med prosjektet var derfor å undersøke betydningen av genetiske risikofaktorer sammenlignet med ikke-genetiske risikofaktorer ved sykdomsutviklingen. Videre ønsket vi å undersøke om genetiske risikofaktorer for leddgikt bidrar til hjerte- og karsykdom hos disse pasientene, og om genetiske risikofaktorer for hjerte- og karsykdom som er påvist i den generelle befolkningen også har betydning ved leddgikt. Personer med leddgikt eller Bekhterevs ble identifisert i HUNT, og omtrent 75 000 andre HUNT-deltagere ble inkludert som kontrollpersoner. Fra HUNT fikk vi også tilgang til spørreskjemadata om helse og livsstil, måledata som inkluderte høyde, vekt og blodprøvesvar, samt data om genetiske varianter. De genetiske dataene ble satt sammen til risikoskårer. Skårene gir et anslag over hvor stor risiko en person har for å utvikle leddgikt eller Bekhterevs, eller for å få hjerteinfarkt hvis man har leddgikt. Materialet ble koblet til Dødsårsaksregisteret og Hjerteinfarktregisteret i Nord-Trøndelag. Gjennomsnittlig oppfølgingstid var ca. 17 år. Vi undersøkte først forekomsten av leddgikt og Bekhterevs i HUNT-populasjonen, hvor personenes egne svar ble sammenlignet med funn i sykehusjournaler. Resultatene viste at mange som tror de har en av disse tilstandene faktisk ikke har det. Forekomsten av leddgikt i HUNT var omtrent som i sammenlignbare populasjoner, ca. 770 per 100 000 personer. Forekomsten av Bekhterevs var ca. 260 per 100, 000 personer, dvs. høyere enn det som tidligere er funnet i en sammenlignbar norsk populasjon. Arvelig disposisjon regnes som den viktigste risikofaktoren for Bekhterevs. I det neste arbeidet laget vi en genetisk risikoskåre som inkluderte omtrent alle til da kjente arvelige risikovarianter. Skåren var assosiert med sykdomsutvikling, men mange med høy skåre hadde ikke utviklet sykdom. Evnen til å forutsi sykdomsutvikling ble bedre hvis man også tok hensyn til vevstypen HLA-B27, som allerede brukes i klinisk utredning av personer med Bekhterevs-symptomer. Et viktig resultat var at selv om man kombinerer den nye risikoskåren, informasjon om HLA-B27 og noen kliniske variable, får man ikke presis nok informasjon om risiko for Bekhterevs til at det er praktisk nyttig hos enkeltpersoner. Det er lite systematisk kunnskap om hvordan man best skal velge ut egnede genetiske varianter når man lager en risikoskåre. Basert på tidligere studier tok vi derfor utgangspunkt i 269 arvelige risikovarianter for leddgikt og sammenlignet forskjellige metoder for å lage risikoskårer. Det viste seg at en skåre med 27 varianter var best egnet til å forutsi hvem som hadde leddgikt. Hvis man tok med flere varianter, ble det vanskeligere å skille mellom personer med og uten leddgikt. Forklaringen er sannsynligvis at bare noen få varianter er vanlige hos alle som får leddgikt, mens fordelingen av de øvrige variantene varierer mer mellom personer. Evnen til å forutsi leddgikt ble klart bedre da vi også tok hensyn til ikke-genetiske faktorer. Resultatene viste at ingen av risikoskårene for leddgikt var egnet til klinisk bruk hos enkeltpersoner, selv om man også tok hensyn til de ikke-genetiske faktorene. Vi viste også at det spiller en stor rolle hvilke statistiske egenskaper ved skåren man vurderer for å få et reelt bilde av om en skåre vil være klinisk nyttig. Dette har ikke alltid har vært tillagt så stor vekt i tidligere publikasjoner om genetiske risikoskårer, slik at de fleste publiserte skårene kanskje har virket mer lovende enn de faktisk er. I den siste delstudien har vi undersøkt genetiske risikofaktorer for hjerteinfarkt hos HUNT-deltagere med og uten leddgikt. En artikkel er innsendt til vurdering i et internasjonalt fagtidsskrift. Resultatene vil bli offentliggjort for allmennheten når artikkelen er publisert.

Formålet med prosjektet var kunnskapsutvikling som på sikt kan gi bedre diagnostikk. Det gav økt forståelse av hvorfor det er vanskelig å finne genetiske risikoskårer som skiller mellom syke og friske og kunnskap om viktige metodologiske forskjeller når formålet er prediksjon av inflammatorisk leddsykdom versus å utrede underliggende genetiske mekanismer for sykdom. Prosjektet bekreftet hvilke statistiske egenskaper ved risikoskårene som er viktige for vurdering av klinisk anvendelighet, samt viktigheten av å teste skårene i populasjonsbaserte studier og andre settinger hvor sykdomsforekomsten er normal eller lett økt. Samlet bidrog prosjektet til å klargjøre viktige rammer for utvikling av bedre risikoskårer for inflammatorisk leddsykdom. Vi tror dette vil ha betydning for fremtidig arbeid på feltet både nasjonalt og internasjonalt gjennom våre samarbeidspartnere, og vil bidra til realisme og trolig utvikling av nye metoder som kan redusere de nåværende begrensningene.

Rheumatoid arthritis (RA) and ankylosing spondylitis (AS) are chronic inflammatory joint diseases posing a significant burden to patients, their families, and society. They are caused by an interaction between a strong genetic predisposition and environmental factors. RA patients also have increased mortality rates and higher risk of cardiovascular disease, including myocardial infarctions and strokes. The objectives of the project are to test whether risk scores based on published genetic risk variants may predict the risk of RA or AS, if genetic risk scores for RA and for cardiovascular events may predict the risk of mortality or myocardial infarctions in RA patients, and if prediction is improved when adding non-genetic variables. The project uses data from the population-based Nord-Trøndelag Health Study performed in 1995-7 and 2006-8, including questionnaire data on health and lifestyle, data from a clinical examination, and blood samples. Using hospital files, diagnoses were ascertained in 545 RA cases and 190 AS cases. Control data are available from approximately 36,000 individuals. Genotyping of a large number of genetic variants has been done, and linkages have been performed to the National Causes of Death Registry and the Myocardial Infarction Registry of Middle Norway. The main challenge is whether genotypes for all the previously published genetic variations will be available. The findings from the project will increase our understanding of how important the published genetic risk variants are relative to non-genetic risk factors in a general population, how important the contribution from disease-specific risk genes are to the overall risk of cardiovascular events in RA patients, and whether genetic risk factors for cardiovascular events identified in the general population have the same effects in RA patients. Improved predictive risk scores may also permit identification and preventive measures in individuals at high risk of disease development.