Endonuclease V - A new target in metabolic syndrome

Følger av overvekt kan være høyt blodtrykk, høye verdier av sukker og fett i blod samt fettavleiringer i blodårene. Fedme er således en risikofaktor for utvikling av diabetes og hjerte-kar sykdom og representerer en alvorlig utfordring for samfunn og helsevesen. Bedre forståelse for patofysiologien bak er derfor ønskelig for å kunne målrette tiltak. Vi har interesse i Endonuklease V (EndoV) som er et enzym som kutter RNA i to ved bestemte baser. Den biologiske betydningen med denne kutting er ukjent, men det ser ut til at EndoV er spesielt viktig for monocytter/makrofager som er celler i immunsystemet. Mye tyder på at EndoV ikke foretar en generell nedbrytning av RNA, men er heller med på å finjustere nivået av enkelte RNA under stress. Mus som mangler dette enzymet er levedyktige, men det normale stoffskiftet er påvirket. Det var derfor ganske overraskende at disse EndoV-/- musene ble mindre åreforkalket (aterosklerotiske) enn kontrollmusene. Dette sammenfalt med færre makrofager i plakkene (som er fettavleiringer i blodårene) hos mus uten EndoV, noe som kan være direkte årsak til den reduserte plakkdannelsen. Makrofager har velkjente og viktige roller i utvikling av aterosklerose. I en annen sykdomsmodell i mus; leverkreft, var det også gunstig for musene å mangle EndoV. Disse fikk færre og mindre tumorer enn kontrollene. Leveren er et kritisk organ for stoffskiftet der makrofager igjen spiller en sentral rolle. Vi gjorde analyser av genuttrykket av EndoV i prøver fra pasienter med tilsvarende sykdommer; åreforkalkning og fettlever (som er en risikofaktor for leverkreft). Vi fant at EndoV-nivåene i sykt vev avviker fra friskt vev, noe som kan bety at EndoV spiller en rolle i sykdomsutvikling også hos menneske. Ytterligere eksperimenter trengs for å forstå de molekylære mekanismene bak, hva slags stress som er viktig og også hvordan det er mulig å oppnå "gunstige" helse-effekter ved å ta bort et gen.

Impact of results. The project has generated new knowledge on an enzyme, Endonuclease V, that until this project was poorly described. We have found important role in the progression of two different diseases in mice; atherosclerosis and liver cancer. Both disease are common in man, and our results strongly indicate involvement of EndoV also here. If our findings are confirmed in human studies, there is a therapeutic potential. Our results opens up for further studies both locally, interdisciplinary and internationally. Long term beneficial societal effects at this stage of the project can not be assigned.

Obesity is often followed by metabolic syndrome with a clear link to diabetes, hepatic and cardiovascular disease. Affection of the liver is manifested as accumulation of fat followed by inflammation which may advance into fibrosis, liver failure and/or hepatocellular carcinoma. Risk factors for fatty liver are diet and inactivity whereas genetic contribution is ~25%. A few genes are found important and based on recent observation in our laboratory we suggest adding EndoV (endonuclease V) to this list. Mice that lack EndoV develop several signs of metabolic syndrome with increased glucose intolerance and body weight as well as fatty liver. EndoV homologs are found in all domains of life and constitute a family of highly conserved proteins. Bacterial EndoVs are DNA repair enzymes for deaminated adenosine (inosine=I), however, the mammalian counterparts rather act at inosines in RNA. Whereas inosine in DNA is unwanted, inosines are enzymatically introduced in RNA by adenosine deaminases (ADAR) to increase transcriptome diversity (inosine behaves as guanosine). This editing is essential for normal development and health in mammals underscoring its importance. ADARs are well characterized enzymes with expression patterns that are dynamically regulated. How the level of edited transcripts is maintained is poorly understood, but EndoV could be involved by selective removal of I-containing transcripts. To unravel the biological significance of the RNA-incision activity of EndoV, transgenic mice were generated. Inspection revealed metabolic- and liver affection in these mice. The major goal for this project is to elucidate molecular mechanism leading to metabolic disturbances in EndoV-/- mice and to relate this to similar conditions in humans. By the combined use of molecular- and cell biology techniques as well as transgenic mice and patient material, we aim to define the role of EndoV in development and progression of metabolic syndrome in mammals.