Axon signaling in hippocampal fast-spiking interneurons

Hjernen utgjør et enormt nettverk av nerveceller som er bundet sammen av aksoner. Aksoner er lange, tynne nervefibre som overfører informasjon fra cellekroppen til synapsene, hvor nervecellene kommuniserer med hverandre. Aksonet er altså nødvendig for å lede nervecellens signaler videre. Kunnskap om hvordan informasjon blir bearbeidet i aksonet, er derfor viktig for å forstå hvordan hjernen fungerer. Fordi aksonene er svært tynne - ofte mindre enn en tusendels millimeter tykke - er det teknisk uhyre vanskelig å analysere funksjonene deres i detalj. Mekanismene som kontrollerer signalprosesseringen i aksonene i hjernebarken, er derfor ennå ikke helt kjent. Det nevrale nettverket i hjernebarken består av både stimulerende (eksitatoriske) og hemmende (inhibitoriske) nerveceller. I dette prosjektet ønsker jeg å studere aksonene til hemmende nerveceller i hjernen. Som deres navn tilsier, demper disse cellene aktiviteten i andre nerveceller, og dermed regulerer de hjernens nettverk. Feil og svikt i slike hemmende nerveceller kan ofte føre til epilepsi. Disse cellene har også en sentral rolle i informasjonsbearbeidingen i hjernen. De koordinerer hvordan informasjon, også den som hovedsakelig bearbeides av stimulerende hjerneceller, strømmer i det nevrale nettverket, både i tid og rom. Disse funksjonene avhenger av rask signalisering i aksonene til hemmende nerveceller. Målet med dette prosjektet er å avdekke mekanismen bak disse raske elektriske signalene. For å nå dette målet, vil vi bruke en kombinasjon av avanserte elektrofysiolgiske teknikker, bildeteknikker og datamodellering. Den foreslåtte forskningsplanen vil kunne bidra vesentlig til forståelsen av hvordan hjernebarkens nettverk funksjonerer. Spesielt vil resultatene øke vår kunnskap om prinsippene som ligger til grunn for den raske informasjonsprosesseringen i nervesystemet. Resultatene våre vil også være viktige byggestener for å konstruere modeller av hjernens nettverk i datamaskiner. På slutten av prosjektet viser vi at rask aksonal signalisering i inhibitoriske interneuroner er meget effektive metabolsk. I tillegg har vi oppdaget en mekanisme som lar interneuron opprettholde hastigheten på aksonal signalering under høyfrekvente aktiviteter. Disse resultatene, som har blitt publisert i den prestisjetunge journalen Neuron og Nature Communications, har viktige implikasjoner for å forstå relasjonen mellom metabolisme og informasjonsprosessering i hjernen.

By targeting our analysis to the axon, which produces and transmits action potentials, we have demonstrated that action potential signaling in inhibitory interneurons is metabolically efficient (Hu et al. 2018, Neuron). This result has challenged the prevailing view that action potentials in interneurons are metabolically inefficient and have a high energy requirement (Carter and Bean, 2007, Neuron). Furthermore, we have demonstrated that axonal HCN channels ensure the fast and reliable coupling between action potential initiation in the proximal axon and Ca2+ entry in distal axon terminals during high-frequency firing. This result was published in another high impact factor journal (Nature Communications, impact factor: 14.9). This result may shed light on the subcellular mechanism underlying high order cognitive functions. Furthermore, this result has strong translation implications because HCN channel gene mutations are implicated in epilepsy and cognitive disorders.

Fast-spiking, parvalbumin-expressing GABAergic interneurons (basket cells, BCs) play a key role in cortical neuronal network functions. For example, these interneurons control the spike timing of principal neurons and contribute to the generation of network oscillations. Many of these functions depend on the rapid signaling in basket cell axons. In essence, basket cells are able to convert an action potential into the release of GABA within less than one millisecond. However, the functional properties of basket cell axons are poorly understood. The goal of this proposed research plan is to examine the axon signaling of hippocampal basket cells in brain slices. Towards this goal, we will use a combination of advanced subcellular patch-clamp methods, imaging techniques and theoretical modelling. Specifically, we will investigate the energy efficiency of the fast action potential initiation and propagation in basket cell axons, and we will seek the factors determining the timing and efficacy of action potential-dependent calcium entry that triggers synaptic transmission in basket cell presynaptic terminals. The proposed research plan has important implications for understanding the contribution of interneurons to cortical processing and brain energetics. Through close national and international collaboration, the project will combine the expertise of several research groups within and outside the University of Oslo, and also includes the transfer of the expertise from a world leading neurophysiology group in Austria.