Defining the invasive cell components in glioblastoma: identification of new therapeutic targets.

Maligne hjernesvulster (glioblastomer) vokser hurtig og danner nye blodkar som gir dem næring. Svulstene viser også en utpreget infiltrativ /invasiv vekst i omliggende hjernevev. I tillegg inneholder svulstene en stor mengde kreftceller med ulike mutasjoner og genetiske egenskaper (heterogeneitet). Spesielt er kreftcelle-invasjon i hjernen et klinisk problem noe som bidrar til at en ikke kan fjerne hele svulsten. En vet ikke i dag hvordan de invasive kreftcellene skiller seg fra øvrige kreftceller i hjernesvulstene. Vår forskningsgruppe har utviklet avanserte dyremodeller som reflekterer humane hjernesvulsters vekst og invasjon. Formålet med prosjektet er å bruke disse modellene, sammen med ny teknologi hvor invasive enkeltceller blir isolert og analysert i detail, mhp. deres genetiske uttrykk og gen ekspresjon. Informasjon fra prosjektet vil således kartlegge de invasive kreftcellene i hjernesvulster i detalj. Informasjonen fra prosjektet vil også danne grunnlag for målrettet behandling rettet mot de invasive cellene i hjernesvulster. I prosjektet har vi hittil vist at hjernen omprogrammerer kreftcellene mot invasjon. Vi har også kartlagt hvilke genforandringer i som trer i kraft i de invasive kreftcellene, og basert på disse har vi nå identifisert allerede kjente medikamenter som viser effekter på humane gliomer. Vi har blant annet vist at en tri-syklisk antidepressiv substans, som har blitt brukt til behandling av Schizofreni,har betydelige terapeutiske effekter også på gliomer. Videre har vi modifisert dette legemiddelet og produsert to nye analoger som har en betydelig terapeutisk effekt. Disse blir nå patentert. Følgende resultater fra prosjektet skal fremheves: -Vi har vist at det normale hjernevevet endrer genuttrykket i kreftcellene mot invasjon. Vi har også vist at denne endringen er karakterisert metabolske endringer i kreftcellene mot anaerob metabolisme. -Vi har vist at det eksisterer multiple kreftcellepopulasjoner i svulstene som har invasive egenskaper. -Vi har identifisert at Thioridazine, som et legemiddel som ble brukt til behandling av Schizofreni, å ha terapeutisk virkning på maligne hjernesvulster. -Da Thioridazine har potensielle bieffekter, har vi syntetisert, basert på Tioridazines struktur >30 nye trisykliske analoger. Etter screening har vi funnet to som har bedre terapeutiske effekter enn Thioridasine. Disse er nå under patentering.

INTERNASJONALT SAMARBEID: Prosjektet har ledet til økt internasjonalt samarbeid. Dette reflekteres gjennom en rekke publikasjoner sammen med flere utenlandske institusjoner. Prosjektet har også ledet til en utvikling av to nye potensielle legemidler for behandling av hjernekreft. Vi er i ferd med å patentere disse gjennom VIS som er UiB sitt technology transfer office. Vi vil i vår videre forskning studere mekanismene bak deres anti-tumor effekt og deres farmakokinetikk.

Patients with malignant brain tumors (glioblastomas) have a poor prognosis with a two year survival rate as low as 3.3%. In particular, extensive local invasion into the brain parenchyma is a primary characteristic of gliomas. Through results from The Cancer Genome Atlas (TCGA), considerable progress has been made on the genomic characterization of gliomas where resected specimens were taken from the bulk tumor mass. Yet, and at present it is not clear if the single invasive cells, present deep within the brain parenchyma, show the same genomic profiles as those in the tumor core. Central questions in this context are: 1) Do the infiltrative cells reflect the same cellular heterogeneity as the tumour cells in the bulk tumor mass, or do they represent a clonal sub-population within the tumors? -and 2) Is there a genomic and/or transcriptomic signature associated with the invasive cells that characterizes them? -and 3) can this signature be targeted by specific drugs that interfere with the signature? (infiltrative or invasive capacity). The main aim of this application is to characterize in detail the single invasive cells, at the genomic and transcriptomic level, and to determine if these cells can be targeted based on their transcriptomic profiles. For this purpose we will combine our state-of-the art human glioblastoma animal models with state-of-the art single cell analysis technology (Fuidigm Technology) in order to characterize at the single cell level the genomic and transcriptomic profiles of the invasive cells in GBMs. Based on the transcriptomic profiles generated we will use connectivity map (cMap), as well as validation studies, to screen for drugs that target the invasive cells.