Boosting the power of genetics in mental health with new statistical tools.

Psykiske lidelser, som skizofreni, bipolar lidelse og stor depressiv lidelse, er blant de største globale helseproblemer. De har ødeleggende effekter på berørte personer og på samfunn generelt. Til tross for intens forskning, er etiologien til disse forstyrrelsene fortsatt dårlig forstått, og vår evne til å forebygge eller behandle dem er ofte begrenset eller ikke-eksisterende. Dette forskningsprosjektet fokuserer på å øke vår kunnskap om den genetiske arkitekturen til alvorlige psykiske lidelser ved hjelp av storskala genomsøkende tilknytningsstudier (GWAS), og ved å utvikle og anvende nye statistiske modeller på eksisterende GWAS-data. Vi har gjennomført GWAS-studier i samarbeid med internasjonale konsortier, iPSYCH og PGC, på store depresjonsforstyrrelser eller depressive syndromer, bipolare lidelser og posttraumatiske stressforstyrrelser. Vi har rapportert 44 og 30 rom-genomiske loci assosiert med store depresjon1 og bipolare lidelser, henholdsvis. Biologiske prosesser involvert i immunrespons, blant annet sentralnerves utvikling og metabolisme ble underforstått av identifiserte gener. Med den relativt små danske militære prøven (N ~ 2500) viste vi at immunrespons, merket av IL15, kan også bidra til risikoen for posttraumatisk lidelse. Med postmortem hjerneprøver rapporterte vi at transkripsjonsfaktoren POU3F2 regulerer et coexpressionsnettverk som involverer risikoen for skizofreni og bipolar lidelse. Vi har utviklet nye statistiske modeller og dataprogrammer som utnytter generiske merknader, genomisk koblingsbalanse og genetiske korrelasjoner mellom flere humane komplekse sykdommer for å forbedre kunnskapen om de genetiske basene for psykiske lidelser. Vi viste at stratifiserende GWAS-tilknytningssignaler ved hjelp av aggregerte anrikingspoeng kan forbedre både oppdagelses- og replikasjonshastigheter ved å identifisere genetiske risikofaktorer for psykiske lidelser. I tillegg kan direkte modellering av GWASs foreningsstatistikk for par av lidelser gi nøyaktige estimater på de to risikofaktorene. Som prinsippprinsipp foreslo vi et nytt rammeverk for å undersøke foreningen av makromolekyler, f.eks. Ionkanaler, med risikosykdommer. Sammenlignet med standard GWAS, forverrer genetiske variasjoner per kanal som gir høyere statistisk kraft for oppdagelse av sykdomsmekanismer.

This project has produced in total 15 scientific publications in top ranked journals. In addition, we have presented our results as public lectures and conference abstracts in international conferences. The developed software for stratified FDR, polygenic hazard scores, and MiXeR are currently under code refactorization. These valuable resources will be made publicly available on the GitHub repository of NORMENT (https://github.com/precimed). This granted project generated novel knowledge for the genetic architecture of severe mental disorders by analyzing large-scale genomic samples. It has also supported the development of novel statistical models for improving GWAS yield and disease risk predictions. The computer software implementing these models may contribute to the stratification of risk groups in general population, thereby providing means for personalized disease risk management.

This research project focuses on development and application of new statistical methods for analyzing genome-wide association study (GWAS) data from multiple studies, focusing on severe mental disorders), leveraging genomic enrichment and overlap with somatic traits and disorders. Thereby, further understanding of the mechanisms underlying severe mental disorders, as well as other complex genetic diseases, which is a major enigma in modern biomedicine, can be gained. The project is part of an established collaborative research project between The University of Oslo (UiO); CoE NORMENT, Norway and University of California (MMIL), San Diego, USA, and the deCODE Genetics, Iceland. It will involve a two-year stay in Copenhagen for Yunpeng Wang, post doc in Oslo, to develope the statistical tools development that builds on unique synergistic collaboration between the Wesley K. Thompson, Anders M. Dale and Ole A. Andreassen labs. Wang will spend the first two years in the biostatistics team in Werge's group (Prof. Wesley K. Thompson) in development of genetic mapping and risk prediction models of complex diseases. At the first step, further improvement of the method will be implemented to shed further light on the missing heritability problem. The final goal in this direction is the construction of a clinical applicable genetic risk prediction model, based on the polygenic architecture of complex diseases, functional mechanisms involved. Furthermore, Wang will extend the current bi-variates models to incorporate knowledge from multiple layers of the genotype to phenotype map, from related phenotypes, and from other genetic studies (i.e., image genetic, expression analysis, etc.) to gain deeper understandings of genetic architecture of mental disorders. THe expertise will be brought back to Norway and NORMENT the last year. Besides scientific papers aim at high impact journals, we will also release public available software for other researchers or clinicians.