The role of immune activation in major depression comorbid with alcohol use disorders

Depresjon er en hyppig lidelse hos mennesker med alkoholbrukslidelser og sammenhengen mellom alkoholbrukslidelse og depresjon går begge veier. Mye tyder på at depresjon hos pasienter med alkoholrelaterte lidelser kan utløses av at alkohol aktiverer immunsystemet. Denne aktiveringen kan studeres ved å måle konsentrasjonen av visse sporstoffer i blodprøver. Disse sporstoffene (cytokiner) påvirker også sentralnervesystemet. Fra studier hos alkoholavhengige i Nepal og Norge har vi vist at depresjon hos alkoholavhengige kan være knyttet til forskjeller i disse parameterne og at omfanget av forskjellene er relatert til alvorlighetsgraden av alkoholproblemene. Funnene i våre tidligere studier og i andre studier internasjonalt er hentet fra tverrsnittsstudier og ingen har tidligere sett på disse fenomenene i langsgående undersøkelser. Hovedmålet med denne undersøkelsen var å studere hvordan endringer i cytokiner er knyttet til forekomst og utvikling av depresjon over tid hos pasienter med alkoholbrukslidelser. Vi ønsket å undersøke om endringene er knyttet til behandlingsresultat og hvordan andre miljømessige og genetiske faktorer påvirker dette. Studien inkluderer både en nepalsk og en norsk studiegruppe for å øke verdien av funnene. Målet med prosjektet var å skaffe grunnleggende kunnskap om sammenhengen mellom depresjon og alkoholmisbrukslidelser og immunologi, men også gi innsikt i mulige risikofaktorer for utvikling av depresjon hos personer med alkoholavhengighet. Ved slutten av prosjektet er det gjort en rekke funn. I forhold til hovedintensjon om å se på rollen som immunologiske faktorer har i forhold til utvikling av depresjon hos personer med alkoholbrukslidelser er dette data som ennå er under analyse. Foreløpig ser vi at pasienter som har en alkoholbrukslidelse er svært immunaktiverte av ulike andre grunner (somatisk sykdom, medisinering og rusmiddelbruk) at de små forskjellene som vi kan forvente mellom ikke-deprimerte og deprimerte alkoholbrukspasientene «drukner» i denne sammenheng. Vi undersøker med andre ord en for belastet gruppe pasienter til å spore de etterspurte forskjellene. Disse funnene vil bli publisert i detalj, men da som et negativt funn. En rekke andre funn er gjort i undersøkelsen. Personer med diagnosen antisosial personlighetsforstyrrelse er hyppig blant de som behandles for alkoholbrukslidelser og at disse har spesielle utfordringer i det å gjennomføre behandlingen. Prolaktin, et hormon som reflekterer sug etter alkohol har ulike innvirkning på menn og kvinner. At røyking er et tilleggsproblem hos pasienter i behandling og dette gir overraskende mange utfordringer i behandlingen. At det er mange personer med ADHD blant pasienter i behandling for alkoholbrukslidelse og at disse lettere får en PTSD diagnose gitt et visst nivå av traumer. Selvmordsforsøk er forbundet mest med mental helse hos kvinner, men mer forbundet med alvorlighet av rusmiddellidelsen hos menn. At bruk av screeningverktøy krever høyere cut-off hos alkoholbrukspasienter enn i normalbefolkningen når man skal diagnostisere depresjon. At det er en nær sammenheng mellom søvnproblemer og mental helse hos pasienter i behandling for alkoholproblemer.

I denne studien av pasienter i behandling for alkoholbrukslidelser så vi på biologiske forklaringer av depresjon, spesielt på årsakssammenhengen mellom immunaktivering og depresjon. Svært mange av pasienter var deprimerte og mange faktorer var relatert til det; kjønn, nedsatt fysisk aktivitet, røyking, tyngre rusmiddelbruk, familiebelastning med depresjon, annen psykisk lidelse, traumer og dårlig søvn. Det var imidlertid ikke mulig å demonstrere at alkoholbrukspasienter med depresjon var mer immunaktiverte enn pasienter uten depresjon. Pasientene som var til behandling, var sterkt immuaktiverte sammenlignet med en kontrollgruppe. Dette skyldte somatisk sykdom, rusmiddelbruk og andre forhold. Denne kunnskapen er av verdi for å vurdere andre undersøkelser av sammenhengen mellom alkoholbruk og depresjon. Den klarte imidlertid ikke å peke på spesifikke immunologiske forklaringsvariabler og heller ikke mulige immunologiske intervensjoner for å forebygge depresjon hos disse pasientene.

Major depression (MD) is often co-morbid with and follows alcohol use disorders (AUD). MD is also often correlated to elevations in circulating pro-inflammatory cytokines, believed to reflect changes in immune function and involvement in the pathophysiology of MD. We have earlier performed cross-sectional studies on the relationship between MD and AUD revealing roles of neuroimmune factors (cytokines, tryptophan metabolism parameters and brain-derived neurotrophic serum Levels (BDNF)) in the alcohol-depression interaction. Particularly, cytokine elevation in depression was attenuated in severe AUD cases. We also found large inter personal differences in these neuroimmune factors. Findings point to the necessity for longitudinal studies on these relationships. The current proposal is for two studies that will investigate MD and AUD both with diagnostic and dimensional instruments, in addition to major life events/trauma, socio-demographic variables and several biological measures (pro-inflammatory cytokines like IL-6, IL-1, TNF, IFN; anti-inflammatory cytokines like IL-10; factors like BDNF, tryptophan, kynurenine and TLR4 activity; SNPs like serotonin transporter, mu-opioid receptor, BDNF, dopamine receptor D2 and microbiota analysis. These measures' ability to predict treatment success and long term relapse will also be investigated. These innovative studies will generate important basic scientific knowledge on the relationship between MD, AUD and immunology in clinical settings, but may also provide insights into possible predictors of MD in AUD patients and thus targets for intervention. The two studies will be performed in Norway and Nepal and will involve both national and international collaborations. An ongoing study from our group on MD patients in treatment (with recording of alcohol use level) will be used as control for these groups. The grant application is for 1 full-time PhD position and 1 full-time post-doc position.