FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Måten hjernen behandler ulike typer belønninger er et viktig element for dyrenes atferd. For mange psykiske sykdommer gjelder det at hjernedelene som har med behandling av belønning å gjøre ikke fungerer helt som de skal. For å finne ut mer om hvordan dette belønningssystemet og relaterte strukturer fungerer, forsket vi på vanlig atferd som er belønnende, sex. Belønningssystemet i hjernen er ikke et enkelt senter i hjernen, men en samling av hjerneområder. Sammen er de essensielle for at dyr forstår når ting er hyggelige og når ting ikke er det. Til dels styrer den forståelsen atferd: når en situasjon eller atferd er behagelig, vil vi gjøre det igjen, men vi unngår å gjenta atferd og situasjoner som var ubehagelige. Denne mekanismen gjør at dyr nesten er programmert til å gjenkjenne atferd og situasjoner som er viktige for at dyret eller arten overlever, som mat, drikke, sosial atferd og sex. Med dette prosjektet prøvde vi å finne ut mer om hvordan spesifikke deler av belønningssystemet er koblet sammen, og hvordan de er involvert i reguleringen av seksualatferd, som er en naturlig belønnende atferd. Disse hjerneregionene kalles preoptisk område (POA), mediale amygdala (MeA) og nucleus stria terminalis (BNST). For å forske på disse regionene hos rotter, ønsket vi å se nærmere på svingningene i aktivitetsnivåene som finner sted i disse hjerneområdene mens rottene har seks, og vi ønsket å se om atferden endrer seg hvis vi slår disse regionene av eller på. For å gjøre dette brukte vi fiberfotometri for å registrere aktivitetsnivåer, og kjemogenetikk for å slå spesifikke celler av eller på. Med disse teknikkene fant vi ut at mediale amygdala (MeA) og bed nucleus stria terminalis (BNST) ikke reagerte på samme måte på alle deler seksualatferd. BNST ble aktiv litt tidligere enn MeA når en hannrotte utfører såkalte mounts og intromissions, mens disse hjerneregionene fyrte samtidig når dyret ejakulerte. Vi fant også at disse regionene ikke regulerer hvor sterk den første tilnærmelsen fra hannrotten til hunnrotten er. BNST ser ut til å bestemme hvor lang tid det tar for hannen å ejakulere under de rette omstendighetene. I et annet eksperiment så vi på det preoptiske område, en hjerneregion som mottar mye informasjon fra MeA og BNST. Preoptiske område blir gradvis mer aktivt før mounting og intromission, og topper kort tid etter. Før en ejakulasjon er denne hjerneregionen spesielt aktiv. Disse aktivitetsmønstrene ser ut til å bli mer fokusert etter hannen er blitt mer erfaren. Vi konkluderte med at denne hjerneregionen spiller en rolle i å gjøre overgangen fra paring til ejakulasjon. Fordi amygdala er så sterkt koblet til det preoptiske område, ønsket vi å finne ut hvordan denne spesifikke forbindelsen isolert sett var involvert i reguleringen av seksuell atferd. Denne gangen så vi ikke bare inn i hjernen med fiberfotometri, men vi manipulerte også hjernecellene som koblet amygdala til preoptisk område. Med kjemogenetikk kan vi slå av disse forbindelsene under forskjellige stadier av seksuell erfaring. Ved å se på atferden selv og aktiviteten i hjernen, kan vi se om denne intervensjonen over tid forstyrrer oppnåelsen av seksuell erfaring. Til slutt prøvde vi å finne ut om BNST oppførte seg på samme måte når rotta fikk ulike naturlige belønninger. Her sammenlignet vi to ting som rotter liker spesielt, sex og sukker. We fant at BNST virker å modulere tempoet og intervallene av aktivitetene rottene hadde med både sex og sukker. Dette kan bety at ulike typer naturlige belønninger aktiviserer de samme nevrale kretsene i hjernen for å regulere motivert atferd. Prosjektet har gitt oss mer innsikt i rollen viktige hjerneområder spiller når de regulerer seksuell motivasjon og atferd. Hvis vi øker vår forståelse av de indre mekanismene i hjernen som er aktive når vi har interaksjoner med slike belønninger, kan dette bidra til å finne ut hva som kan gå feil når mentale lidelser utvikler seg.

The reward system in the brain is an essential element involved in motivation and responsible for many of our behaviors. A pleasant feeling that coincides with a certain behavior (pattern) makes us want to repeat that behavior, while we avoid those actions that had a less desirable outcome. This project has provided a fundamental understanding of how the preoptic area (POA), medial amygdala (MeA) and bed nucleus of the stria terminalis (BNST) were involved in regulating natural reward and how these brain regions communicate. Sexual behavior was used as a natural incentive-driven behavior to study the motivational system in rats. Sexual intercourse, or copulation, will never occur without approach behavior, and thus, without an intrinsic state of sexual motivation. Altogether, this project has, and still will, generate more insights into the role certain brain areas play regulating in sexual motivation and behavior. By understanding how our brain regulates this kind of rewarding behaviors, it becomes possible to study what can go wrong and lead to mental disorders. On the long-term, our project will thus potentially contribute to finding treatments for disorders linked to reward. One of the most impactful outcomes of the project is the development of a new scoring scheme for evaluating male rat sexual behavior in more detail. This advanced the behavioral assessment of sexual behavior by including an in-depth analysis of the temporal patterning of different sexual behaviors and the breaks between them. This temporal patterning and the intensity of behaviors, as well as the breaks between them, determine the efficiency of copulation, and can thereby generate a more complete understanding of the behavioral effects. The goal is that more researchers in the world will start using this new behavioral assessment tool when studying male rat sexual behavior. Moreover, besides the practical outcomes of 4 research articles (plus three more to come), 1 review article, 1 book chapter, and 20 outreach activities on scientific conferences and public events, the project has also led to increased international research collaborations that resulted in the development of new research ideas and grant proposals.

Disturbances in the reward system are related to many disorders like addiction, obesity, anhedonia, and sexual dysfunctions. The disadvantage of previous research is that the reward system is manipulated by unnatural external factors like cocaine or alcohol. This research project uses sexual behavior as a more natural incentive-driven behavior to study the motivational system in rats. Another advantage of studying sexual behavior is that both motivation and the transition to actual consummatory behavior can be studied separately in this model for natural reward. This project will investigate which pathways in the brain are involved in sexual motivation and behavior. The projections of interest are the projections from the medial amygdala (MeA) and the bed nucleus of the stria terminalis (BNST) to the preoptic area (POA). Interestingly, these brain areas play dual roles in the regulation of sexual behavior; inhibitory on motivation and stimulatory on copulation. This proposes that they should switch from an active state into an inactive state in order to fulfil all aspects of sexual behavior. This project will investigate the role of the specific projections between the MeA, BNST and POA in the regulation of sexual motivation and the transition to behavior. The project uses the very advanced and novel techniques that can specifically target crucial connections between brain regions (projections) in rats: fiber photometry and chemogenetics. Fiber photometry works by injecting adeno-associated viral (AAV) vectors in brain regions. These vectors carry DNA that encodes calcium indicators. Transfected cells in that region consequently express calcium indicators in their cell bodies, axons and in their downstream projections that synapse on neurons in other regions. Activation of neurons occurs with rapidly increasing levels of intracellular calcium. This calcium instantly binds to the calcium indicators in the cells, resulting in the emission of a fluorescent signal that can be detected by the implanted fiber. By implanting an optic fiber into a certain brain region, fiber photometry can measure the neural activity of this brain region or specific projection on a millisecond timescale. Chemogenetics also makes use of AAV vectors, which in this case are designed to express clozapine-N-oxide (CNO)-sensitive G-protein-coupled receptors (either stimulating or inhibiting neuronal activity) in neurons. By injecting CNO, chemogenetics enables us to turn on or off the specific projection. Activating or inhibiting specific projections using chemogenetics enables us to isolate their contributions to the emergent behavior. This project will thus generate more insights into the role of the communication between brain areas in sexual motivation and behavior. This can help finding treatments for disorders linked to reward.