ERA-NET: Systematic Rebuilding of Actinomycetes for Natural Product Formation

Det er i dag stort behov for utvikling av nye antibiotika til behandling av livstruende bakterieinfeksjoner og å lempe på den økende trusselen antibiotika-resistens. Nye sekvenseringsteknologier og bioinformatiske metoder har gitt oss dypt innsyn i det enorme genetiske reservoaret og potensialet i naturens mikrobielle samfunn med store antall muligens helt nye bioaktive forbindelser. Det som imidlertid mangler, er verktøy for effektivt å finne og produsere nye antibiotika fra dette reservoaret som en forutsetning for raskt å kunne få dem ut på markedet. Det europeiske forskningsprosjektet SYSTERACT (2015-2019) samlet seks forskningspartnere fra Norge, Tyskland, Nederland og Sverige mot dette målet. I et transnasjonalt samarbeid skulle den vel studerte modellbakterien Streptomyces coelicolor utvikles til en såkalt 'supervert' til effektiv produksjon av nye antibiotika-kandidater fra fremmed mikrobiell DNA og dermed et kraftfullt verktøy innen bioprospektering for nye antibiotika. Sentralt i utviklingen var bruken av Systembiologi, en tverrfaglig forskningsmetode som kombinerer mikrobiologi, genetikk, biokjemi og fermenteringsteknologi med modellering. Målet var en forbedret beskrivelse og forståelse av S. coelicolor som et komplekst biologisk system som basis for målrettede genetiske forbedringer av bakterien til bruk i oppdagelse og produksjon av antibiotika. Prosjektet bygget på og utvidet den omfattende ekspertisen fra det tidligere ERA-Net SysMO-prosjektet STREAM, samt ulike stammer av Streptomyces coelicolor tilgjengelig i prosjektkonsortiet. De best egnede basis-stammene ble brukt til å lage 'omics'-data på ulike metabolske nivåer til bruk i forbedringen av metabolske modeller av S. coelicolor fra tidligere studier. Prediksjoner fra modellene og ny kunnskap fra parallelle studier i prosjektet på mycelmorfologi, forsyning med forløpermetabolitter og nitrogen-stoffskiftet ble brukt i målrettet, trinnvis stammeutvikling mot forbedret produksjon av utvalgte modell-antibiotika fra respektive modell-genclustere overført til stammene. Resultatstammene ble karakterisert med hensyn på bedre produksjon av modellantibiotikaene. Fordelaktige modifiseringer ble kombinert i et panel av nye stammer av S. coelicolor med 1-3 nye genetiske endringer sammenlignet med utgangsstammene ved prosjektstart. Ved prosjektets slutt hadde de mest avanserte SYSTERACT 'supervert'-stammene en signifikant forbedret morfologi og håndtering i bioreaktorer, forbedret forløpermetabolittforsyning for produksjon av antibiotika fra polyketid-klassen og/eller et modifisert nitrogen-stoffskifte med synlig positiv effekt på modellantibiotika produksjon. Panelet av SYSTERACT S. coelicolor stammer blir nå, i slutten av 2019 evaluert med hensyn på deres evner til å kunne tillage helt nye bioaktive forbindelser fra biosyntetiske genclustere med ukjent funksjon, samt optimert videre i andre pågående prosjekter med deltakelse fra SYSTERACT-partnere.

ERA-SysAPP-prosjektet SYSTERACT har gitt SINTEF og de andre forskningspartnerne muligheten til å bygge systematisk og fokusert videre på det tidligere systembiologiprosjektet på S. coelicolor, SysMO STREAM, utvide det tverrfaglige, internasjonale samarbeidet, utbygge den gjensidige forståelsen av modellerere og eksperimetalister, og posisjonere partnerne i lag som ledende i Europa på S. coelicolor systembiologi og stammeutvikling. Prosjektresultatene viser en ny vei og vil være et sentralt verktøy for eksempel mot nye antibiotika fra mikrobielle (meta)genomer med potensialet for et viktig bidrag til å sikre tilgang til effektive antibiotika også i fremtiden. De nye metabolske modellene, optimerte vertsstammene og den samlede kunnskapen på S. coelicolor utviklet i SYSTERACT-prosjektet vil være viktige bidrag fra SYSTERACT-partnerne inn i nye prosjekter på nasjonalt og internasjonalt nivå, både innen grunn- og anvendt forskning, og mot bioteknologisk og farmasøytisk industri.

There is an urgent need for novel antibiotics to fight life-threatening infections and to counteract the increasing problem of antibiotic resistance. New molecular genetic and biochemical tools have provided insight into the enormous unexploited genetic pool of environmental microbial biodiversity for the synthesis of potential new bioactive compounds. However, efficient tools for new antibiotic discovery and production are needed to more efficiently bringing new antibiotics to market. The SYSTERACT project brings together six partners from four ERA-SysApp member countries in an international effort to develop the model actinomycete Streptomyces coelicolor into a 'Superhost' for the efficient heterologous production of bioactive compounds. Central to this approach will be an iterative Systems Biology process, combining microbiology, genetics, biochemistry, and fermentation technology with modelling. The project will build on and utilize the comprehensive expertise, data and models acquired in the ERA-Net SysMO project STREAM, as well as existing Streptomyces coelicolor strains available in the consortium. In three subsequent stages, SYSTERACT will improve existing basic metabolic and gene regulatory models available for S. coelicolor from previous work, and use these for predictions to successively improve model antibiotic gene clusters carrying strains with respect to their antibiotic production capabilities. In turn, new experimental data acquired will be used to further improve the prediction potential of the refined models. By that means, we aim to generate a stepwise improved 'Superhost' for the production of antibiotics in which metabolic bottlenecks and regulatory restriction are greatly mitigated. The optimized strains will be tested concerning their applicability for an improved production of commercially relevant antibiotics and the expression of novel bioactive gene clusters identified in new actinomycete strains and environmental metagenomes.