Investigating a New Generation of Oncolytic Peptides as Cancer Immunotherapeutic Agents for Deep-Seated Tumors

Målet ved dette prosjektet har vært å utvikle en eller flere "lead" kandidater som immunterapeutiske onkolytiske molekyler rettet mot solide, dyptsittende, tumorer. Dette ble igangsatt med en stor screening av flere potensielle substanser mot både humane og murine kreftceller, samt normale (non-transformed) kreftceller. Enkelte av disse ble også funnet til å indusere såkalt immunogen celledød ved å frigjøre spesifikke immunostimulatoriske substanser fra kreftceller, Dette indikerer at potensielle substanser er i stand til å utøve en terapeutisk effect in vivo (dyremodeller). Tre ulike substanser blitt tatt videre og testet i flere dyremodeller, bla en eksperimentell hepatocellulær karsinom modell (Leverkreft). Injeksjon av disse i etablerte subkutane tumorer førte til komplett regresjon i flesteparten av dyr. Når dyrene som tidligere var kurert ble injisert med friske, levende, kreftceller, utviklet dyrene ikke tumor hverken i hud eller lever. Dette indikerer at substansene var i stand til å indusere immunologisk hukommelse mot kreftcellene, noe som hindrer "relapse" eller at kreften kommer tilbake. Den immunologiske effekten av behandlingen var også tydelig ved at kurerte dyr produserte immun celler som var i stand til å gjenkjenne å drepe tumor celler ex vivo, dvs eksperimentet tok plass utenfor organismen i et eksternt miljø.

De onkolytiske molekylene hadde en forventet virkning ved at de lyserte (eller sprengte) kreftceller slik at intracellulære komponenter ble frigjort. Blant disse komponentene finnes også spesielle danger signals, eller faresignaler som immunsystemet oppfatter, dvs immunsystemet blir aktivert. Denne type celledrap kalles ofte "immunogen celledød" og ble detektert ved hjelp av ulike eksperimentelle assays. Når disse substansene eller molekylene ble injisert direkte inn i en tumor førte det først og fremst til kraftig nekrose og ødeleggelse av tumor. Ettersom molekylene er i stand til å indusere immunogen celledød, er det nærliggende å tro at dette er grunnen til å kurerte dyr motstår rechallenge

Leverkreft er den ledende årsaken til kreftrelaterte dødsfall i verden (>600.000 tilfeller per år), og det eksisterer i dag et stort behov for mer effektive terapier som innehar færre bivirkninger. Dette prosjektet tar for seg en ny klasse onkolytiske molekyler/peptider, som har et lovende potensiale innen lokal immunterapi mot primære og sekundære levertumorer (med hovedfokus på hepatocellulær karsinom og metastatisk kolon karsinom). Målet er å skape en eller flere lead candidates på bakgrunn av et preklinisk og klinisk utviklingsprogram. Disse lead molekylene må besitte en god terapeutisk effekt mot leverkreft, noe som innebærer at de er i stand til å redusere tumorstørrelsen og indusere tumor-spesifikke immunresponser. Samtidig må molekylene ha en toksikologisk sikkerhetsprofil som gjør at man kan ta molekylene videre til klinisk uttesting. Oppdagelsen av et slikt molekyl vil ha et lovende potensiale som en fremtidig lokal immunterapi mot leverkreft. Lytix Biopharma er nå i gang med å teste en ny generasjon onkolytiske peptider (LTX-400 serien) og flere peptider viser et lovende potensiale innen behandlingen av ulike krefttyper, blant annet hepatocellulær karsinom og kolon karsinom. Samtidig viser peptidene lav toksisitet mot normale celler og har ingen uønskede haemodynamiske bivirkninger. Tidligere studier med peptider fra LTX-400 serien har vist at de er i stand til å indusere full regresjon av subkutane tumorer, samt immunologisk beskyttelse. Disse egenskapene gjør peptidene til ideelle kandidater for behandlingen av dypsittende hepatocellulære og metastatiske kolon tumorer i lever.