ERA-NET: Dynamic bile flow modelling and cellular sensing in primary sclerosing cholangitis

Etter innledende forsinkelser har prosjektet fungert etter protokoll og Oslo-bidraget - som har hatt fokus på pasientmaterialet og avansert biobanking - har fulgt opprinnelig prosjektbeskrivelse. Konsortiets utenlandske samarbeidspartnere, dvs. i hovedsak ingeniører og molekylærbiologiske forskere har fått overført av prosessert og preparert materiale og utført analyseri tråd med prosjektbeskrivelsen. Hovedfokus har vært å støtte fremdrift langs to prosjektakser (se nedenfor): Det første prosjektsporet (som i prosjektbeskrivelsen omtales som WP5) har omhandlet utvikling og testing av matematiske modeller for væskeflyt i tre-dimensjonale rekonstruksjoner av røntgenbilder (såkalte magnetiske resonans - MR - undersøkelser). Vi etablerte som basis for dette en regelmessig (årlig) oppfølging av relevante pasienter både i Oslo og Bergen for å sikre datagrunnlag for denne prosjektaksen. De matematiske modellene har vært utviklet ved partnere i prosjektet, særlig Israel Institute of Technology, på basis av anonymiserte røntgenbilder. Resultatene fra de matematiske modellene sammen med hvordan sykdommen oppfører seg hos den enkelte pasienten (klinisk forløp og andre biomarkører) kan danne grunnlag for potensielt persontilpasset dosering av et medikament man tror kan ha effekt ved PSC (ursodeoxykolsyre). Grunnen til at den matematiske modelleringen har vært viktig er at medikamentet dels virker ved å øke galleflyt (økt vanninnhold). Hos pasientene er det innsnevringer i galleveiene, og hvis de får for høye doser, kan det virke skadelig, samtidig må man heller ikke gi så lav dose at man ikke oppnår noen behandlingseffekt. De første publikasjonene fra denne prosjektaksen er ute og flere er planlagt, eks. Meyer et al., A Predictive 3D Multi-Scale Model of Biliary Fluid Dynamics in the Liver Lobule. Cell Syst. 2017: (17)30052-2. Det andre hovedsporet (som i prosjektbeskrivelsen omtales som WP4) har hatt fokus på den tre-dimensjonale mikrostrukturen i leveren hos pasientene. I Norge er PSC viktigste årsak til levertransplantasjon (ulikt andre land), slik at vi har en unik tilgang på evt. overskytende biologisk materiale fra den syke leveren hos pasienter som levertransplanteres. Innsamlingen har selvsagt foregått etter informert samtykke fra pasientene, og innebar en rekke logistiske/praktiske og metodemessige utfordringer for å få på plass. Ansettelsene i prosjektet har gjort denne avanserte biobankingen mulig, og den har omfattet også vev fra kontrollpasienter med andre sykdommer. Det er overført materiale i flereomganger til partnerne ved Max-Planck-Institute of Molecular Cell Biology & Genetics i Tyskland. Der har man applisert spesielle fargeteknikker som har gjort det mulig å rekonstruere tre-dimensjonale versjoner av de aller minste gallegangene (kanalikuli). Disse rekonstruksjonene har for det første gitt et kart over strukturforandringene og skader knyttet til innsnevringene i gallegangene hos pasientene. Dette støtter opp under for modelleringene av galleflyt på mikronivå etter samme matematiske modeller som man bruker på røntgenbildene (se over) og er under sammenligning (pågår fortsatt) med funn i dyremodellene (fra WP2). De første artiklene er publisert (og flere på vei), eks. Brosch et al., Epigenomic map of human liver reveals principles of zonated morphogenic and metabolic control. Nat Commun 2018;9:4150.

Prosjektet har gitt helt ny kunnskap om leverens 3-dimensjonale mikroarkitektur, både i normaltilstand og ved sykdom. Dette er relevant for både aktuelle sykdomsgruppe (primær skleroserende cholangitt), men har også gitt innsikt av generell betydning for sykdomsutvikling i leveren. Væskeflytanalysene har gitt ny kunnskap om galleflyt, både i normaltilstand og ved innsnevringer, noe som er relevant for utvikling av persontilpasset medisin for pasienter ved galleveissykdommer som involverer endringer i væskeflyt.

Medical need: Primary sclerosing cholangitis (PSC) is a progressive liver disease characterized by fibroobliterative destruction of the intra and/or extra-hepatic bile ducts, leading to liver cirrhosis. There is no effective medical therapy for PSC, and the majority of patients will eventually require liver transplantation. Following a primary immunological insult, biliary flow obstruction leads to pressure damage to the biliary epithelium and hepatocytes and drives disease progression. Approach: We will use a systems biology approach to model the hydrodynamic and signalling consequences of the altered biliary flow. We will: i) experimentally map and model the 3D structure and cellular interactions of small bile ducts in well characterized and long-term followed patients and animal models of PSC, ii) perform 3D geometry-based hydrodynamic modelling, iii) calibrate models on intravital imaging of biliary flow in murine models, iv) look at the consequences on cellular programing using in-situ functional genomics and v) mechanistically analyse and model biliary pressure sensing and it´s signalling consequences. Yield: The resulting spatiotemporal model of altered bile flow and signalling will allow A) to identify targets for the utterly needed pharmacological intervention to prevent biliary pressure damage and B) pave the way for personalized pharmacological biliary pressure optimization in affected patients. Expertise & Consortium: Intriguingly, biliary flow dynamics, pressure sensing and the signalling consequences are as yet very poorly understood. Thus, the consortium unites established liver research with mechanosensing and modelling expertise that has never been systematically applied in a PSC context. Specifically, the consortium unites renowned liver research centres from Norway (clinical PSC) and Austria (experimental PSC) with fluid dynamics (Israel), high-definition 3D tissue reconstruction, functional genomics (Germany) and mechanosensing (France).