ERA-NET: A systems approach to preventing drug resistance in colon cancer

I COLOSYS-prosjektet har eit fleirfagleg team av forskarar frå Norge, Nederland, Tyskland, Frankrike og Spania jobba sammen for å utvikle beregningsbaserte tilnærmingar som kan hjelpe onkologar i utforming av medikamentell terapi for tjukktarmskreftpasienter. På NTNU har vi fokusert på bruk av datamodellar av det regulatoriske nettverket som påverkar kreftceller til å vekse uhemma. Vi har brukt desse modellane til å utføre datasimuleringar for å finne kombinasjonar av kreftmedisiner som tilsammen viser den sterkaste hemminga av kreftceller. Vi har utvikla effektive tilnærmingar til å bygge desse datamodellane for ulike typar kreftceller og vist at modellane i fleire tilfelle viser oppsiktsvekkande effektivitet til å finne de medikamentkombinasjonane som fungerer best for ein spesifikk kreftcelletype. Teamet har også framstilt eit stort datasett for eksperimentelle medikamentresponsar som kan brukast til å teste prediksjonane frå datasimuleringane. For å bygge datamaskinmodellene trengst kunnskap som formulerer korleis protein i ein celle samvirkar i dei molekylære mekanismane som ligg til grunn for cellulære prosessar som til dømes auka cellevekst. For å standardisere dette har vi foreslått minimumskrav for korleis denne kunnskapen skal formulerast: MI2CAST-standarden. MI2CAST kan understøtte standardisert formulering av årsaks-virkningsutsegner (kausale utsegner) slik at dei representerer verdifull informasjon som datamaskinar kan bruke for å bygge logiske modellar av biologiske prosessar. For å støtte opp under bruk av MI2CAST-standarden har vi bygd programvareverktøyet causalBuilder (https://vtoure.github.io/causalBuilder/index) som fagfolk kan bruke til å formulere og arkivere årsaks-virkningsutsegner og formidle dei til andre fagfolk. Vidare har vi utvikla ein prosedyre for å trekke ut slike årsaks-virkningsutsegner frå signalveg-databasen Reactome (www.reactome.org), og vi har jobba sammen med internasjonale konsortiar for å foreslå å forbedre måten datamaskinar enkelt kan hente eller utveksle store sett av årsaks-virkningsutsegner frå ulike databasar (CausalTAB-filformatet og PSICQUIC-språket som gjer det muleg for ein datamaskin å hente slike årsaks-virkningsutsegner frå databasar).

The COLOSYS project has delivered a drug effect prediction platform that proves to be valuable for identifying the best possible drug combinations for inhibiting specific cancer cells. The platform is now ready to be tested in a clinical setting, where specific models will be designed to represent tumours of specific cancer patients. Drug combinations that the computer model predicts to be most efficient for a specific patient can then be tested in vitro on patient derived cancer cells, after which a validated set can be used by clinicians to design drug therapy for the individual cancer patient. This approach will be applied in the NFR project RESORT (ES656054).

Colon cancer (CC) is a major cause of death. Current treatment involves chemotherapy combined with anti-EGFR or VEGF drugs and radiotherapy. Screening for biomarkers can indicate whether EGFR-inhibitors will be effective in patients, but otherwise biomarkers for personalizing patient treatment are scarce. First-line combinations of chemotherapy and EGFR-inhibitors for patients being RAS wild-type have led to an increase in overall survival to more than 30 months. However, most patients develop RAS mutations under anti-EGFR therapy, or do not respond to EGFRi for unknown reasons. The majority of patients develop resistance and succumb to the disease. We still have a poor understanding of how gene networks drive cancer, how they modulate response, and how they induce resistance to treatment. Good disease models that provide insight are simply lacking. With the availability of large public data resources, our unique collection of patient samples and patient-derived models and with computational and experimental approaches becoming mature, the COLOSYS consortium aims to develop in silico therapy response predictors. These will allow precision medicine, based on patient-specific driver and resistance mechanisms. We will identify new CC tumor driver genes by integration of multiple data types from large public tumor data repositories. A high quality, open repository of data and knowledge (knowledge commons) will be assembled and used to construct multi-scale computer models of the molecular networks that underlie cancerous cell proliferation. Logic model simulations will predict the effect of drugs in cancer cell lines and patient tumors. We will test these predictions on cell lines as well as patient-derived cell cultures, organoids and mouse xenografts, and perform preliminary testing in patients. The combined computational, experimental and clinical testing will provide a thorough understanding of resistance mechanisms, and allow personalised treatment of colon cancer.