Pre-clinical studies of 177Lu-DOTA-HH1 in combination with other treatments for non-Hodgkin Lymphoma

Lymfekreft er den 10. mest vanlige kreftformen i verden. Rundt 800 000 mennesker lider av denne sykdommen, og dessverre vil rundt 40 % av dem dø på grunn av kreften. Hovedmålet med det industrielle doktorgradsprosjektet er å utføre pre-kliniske studier på kombinasjonsbehandling med Betalutin® en ny behandling mot lymfekreft. Prosjektet tar sikte på å gjøre pre-kliniske studier for å identifisere den beste kombinasjonsbehandlingen, med endelig mål om å forlenge og forbedre pasientenes liv. Den største ulempen med konvensjonelle behandlinger av kreft, som for eksempel ekstern strålebehandling og kjemoterapi, er mangel på cellulær spesifisitet. En konsekvens av dette er at normalt friskt vev blir skadet før en helbredende dose oppnås. Radioimmunterapi er en ny type kreftbehandling som bestråler kreftcellene innenfra ved bruk av et radioaktivt merket antistoff som injiseres i blodet. Nordic Nanovector har utviklet antistoff-radionuklide-konjugater (ARCs) kalt Betalutin® og Humalutin® for behandling av lymfom. Betalutin® er basert på et tumor-spesifikt antistoff, kalt HH1, konjugert til radionukliden lutetium-177. Antistoffet HH1 bringer strålingen direkte til tumorcellene som minimaliserer skade på friskt vev. Humalutin® er en videreutvikling av Betalutin® med forbedret immunogenitet. Omtrent 40% av pasientene som blir behandlet med dagens standard terapi, bestående av Rituximab i kombinasjon med kjemoterapi, vil få tilbakefall. Tilbakefallet kan til dels skyldes redusert binding av Rituximab, som er et antistoff rettet mot lymfomceller. Hovedfokus på arbeidet i rapporteringsperioden var å studere kombinasjonsbehandlinger av Betalutin® med Rituximab og Humalutin® med noen utvalgte små molekylære terapeutika som påvirker enzymer som er viktig for kreftcellenes overlevelse. Både in vitro- og in vivo-studier viste at interaksjonen mellom Betalutin og rituximab kan være synergistisk, som betyr at behandling med kombinasjonen av begge legemidlene kan gi en bedre terapeutisk effekt enn summen av virkningene av hver behandling alene. I tillegg har in vitro-studier vist at det er mulig å delvis reversere rituximabresistens ved å behandle rituximabresistente celler med Betalutin®. Dette er et interessant resultat da mange pasienter som har tilbakefall etter standardbehandling for Non-Hodgkins lymfom ikke reagerer på behandling med rituximab lenger (refraktære pasienter). På samme måte har in vitro-studier vist potensiell synergi mellom små molekylære terapeutika og Humalutin®-behandling. Disse resultater er lovende for videre arbeid, spesielt med sikte på å kunne tilbyr alternativ behandling til refraktære lymfom pasienter.

The project has shown through pre-clinical studies that the combination of Betalutin and rituximab can be synergistic in the treatment of Non-Hodgkin's lymphoma, both in rituximab sensitive and in rituximab resistant models. This means that Betalutin could potentially be used in the clinic to re-sensitize patients that became resistant to rituximab during previous treatments of their disease. The results provided the basis for the current Phase I clinical trial (NCT03806179), sponsored by Nordic Nanovector ASA, where the combination of Betalutin and rituximab is being investigated. In addition, the project has shown through in-vitro studies that Betalutin has the potential to synergize with the small molecule inhibitors olaparib and venetoclax. These results will be further investigated through in-vivo studies before they can be translated to the clinic.

The main drawback with conventional treatments of disseminated cancer or cancer metastases, such as external beam radiation and chemotherapy, is the lack of cellular specificity. Hence, healthy normal tissue is damaged before curative dosage is obtained. Radioimmunotherapy (RIT), i.e. treatment with radioactively labeled monoclonal antibodies that emits radiation against cancer from within the human body, is emerging as a new modality in cancer therapy. Nordic Nanovector has developed an Antibody Radionuclide Conjugate (ARC) called Betalutin® based on a tumor specific murine antibody (HH1) conjugated with the chelator p-SCN-Bn-DOTA (DOTA) and the beta-emitting radionuclide lutetium-177 (177Lu). Betalutin® binds to the antigen CD37 which is expressed in cells progressing from pre-B to peripheral mature B-cell stages, including Non-Hodgkin Lymphoma (NHL) cells. We hypothesize that by combining Betalutin® with other relevant treatments the therapeutic effect can be improved so that the therapeutic outcomes are remarkable. We have previously shown that treatment with Betalutin® increases the expression of CD20 and other relevant antigens and that there is at least an additive effect for the combination treatment of Betalutin® and anti-CD20 rituximab, which is one of the most widely used treatments in NHL. The main goal of the Industrial PhD project will be to study possible combination treatments with Betalutin®. This will allow enhancing the positioning of Betalutin® on the market while simultaneously finding the best treatment option for NHL patients.