How do cells control the temporal dynamics of autophagy?

Næringsstoffer som aminosyrer, lipider og glukose er enkle organiske forbindelser som er involvert i biokjemiske reaksjoner som produserer energi eller som fungerer som byggesteiner for vekst og utvikling av organismer. I løpet av sin levetid, vil alle organismer på et tidspunkt bli konfrontert med endringer i næringstilgang. På cellenivå, når en celle oppdager et tap av næringsstoffer i sitt miljø, svarer den ved å endre sin metabolisme å spare energi og å produsere alternative næringskilder. En sentral del av responsen på nærings sult er aktivering av en prosess som kalles autofagi. Autofagi, som bokstavelig talt betyr "selv-spising" er en prosess i hvilken cellen degraderer ikke-essensielle deler av seg selv for å frigjøre næringsstoffer som er nødvendig for å opprettholde viktige cellulære prosesser. Autofagi er ikke bare nødvendig for normal utvikling av celler og organismer, men det har også blitt funnet å spille en viktig rolle i en rekke humane sykdommer. Understreker viktigheten av denne prosessen ble 2016 Nobelprisen i fysiologi eller medisin tildelt for oppdagelsen av autofagi. Vi har brukt high-throughput mikroskopi for å systematisk kartlegge alle cellulære prosesser som påvirker autofagi. Vi har utviklet nye machine learning- og nevrale nettverk-baserte bioinformatikk metoder for å analysere denne datamengden. Disse metodene identifiserte flere prosesser som er nødvendig for aktivering av autofagi, men også for å dempe autofagi og for å skru av autofagi. Vi har nylig publisert en artikkel som beskriver hvordan celler demper støy i interne signaleringssystemer for å opprettholde homeostase. I tillegg er vi i ferd med å skrive flere artikler som beskriver hvordan cellene integrerer forskjellige prosesser som regulerer autofagi på 'systems' nivå. I en av disse artiklene presenterer vi -for første gang- et kart over disse prosessene. Vi skal også publisere artikler som beskriver nye metoder for å studere og analysere autofagi på populasjonsnivå, nye assayer for å studere autofagi og bioinformatiske algoritmer som kan brukes for analyse av store mengder med data. Till slutt, så har vi begynt på et nytt NFR prosjekt hvor vi skal følge opp flere funn.

This basic research project will mainly have impact for other researchers in the field. In particular, we developed several bioinformatics tools that will be widely applicable in cell biology, such as machine learning tools for analysis of large-scale microscopy datasets. The ability to generate large datasets has greatly increased over the years, but development of methods and tools to analyze such datasets has lagged, and it is crucial that such methods are developed for optimal use of data. In addition, our study has provided numerous starting points for follow-up studies, which will be a great resource for the field.

Nutrients like amino acids, lipids, and glucose and related sugars are simple organic compounds that are involved in biochemical reactions that produce energy or that constitute cellular biomass. Maintaining cellular homeostasis in the face of changes in nutrient supply is essential for the growth and development of all organisms, from unicellular microorganisms to higher eukaryotes. When a cell detects a loss of its nutrient supply, it activates signal transduction pathways that elicit integrated responses that alter cell metabolism (reducing biosynthesis and increasing catabolism) and that mobilize alternative nutrient sources. One key element of the response to nutrient starvation is activation of autophagy, which is a catabolic process that recycles cytoplasmic components through lysosomal degradation, thereby generating nutrients to sustain essential cellular processes. However, the upstream pathways that activate autophagy are only partially understood; moreover, the mechanisms that switch off autophagy when nutrient status has improved have hardly been explored. Clearly, there is a gap in our knowledge of how this important process is regulated. We have recently identified a large collection of novel factors that either positively or negatively regulate autophagy. Here, we present a comprehensive research plan to elucidate at the molecular level how cells dynamically control autophagy during changing nutrient conditions. Initially, we will use the model organism Saccharaomyces cerevisiae as a model. At the later stages of the project we will expand the scope of our studies to include mammalian cells and the model organism Drosophila melanogaster. Upon completion of this project we expect to have (i) identified several novel pathways that dynamically regulate autophagy under fluctuating nutrient conditions, and (ii) determined the physiological relevance of these pathways on homeostasis and development.