FORCE - Functional imaging Of vascular Restrictions in CancEr

En stor utfordring ved dagens kreftbehandling er at vi ikke vet hvilke pasienter som vil ha nytte av en bestemt behandlingsform. Selv om mange pasienter responderer på tilgjengelig behandling, vil det tilsvarende være en gruppe pasienter som har mindre effekt og derfor først og fremst opplever uønskede bivirkninger. Dette kan i ytterste konsekvens resultere i at pasienter bruker sin dyrebare tid på svært krevende behandlinger med liten effekt. Et konsept som frem til nå har fått relativt lite oppmerksomhet innen dagens kreftbehandling er at en voksende kreftsvulst fører til at omkringliggende bindevev blir stivere og mindre bevegelig, hvilket igjen medfører endringer i trykk. En konsekvens av dette er at små og strukturelt svake blodårer i kreftsvulsten ikke klarer å motstå disse trykkforandringene og dermed mister sin evne til å transportere blod på en hensiktsmessig måte. Tilsvarende en 'knekk på hageslangen' vil dette kunne medføre at blodstrømmen i vevet forhindres og at leveransen av kreftmedisin og næringsstoffer via blodårene reduseres. Et slikt forringet mikromiljø gir også økt motstand mot de fleste tradisjonelle behandlingsformer slik som strålebehandling og kjemoterapi. Diagnostikk som både kan oppdage redusert blodstrøm og måle nytteverdien av trykkreduserende medikamenter er derfor forventet å kunne gi bedre kreftbehandling. Hovedmålet til FORCE-prosjektet har vært å utvikle nye metoder for avbildning av forhindret blodstrøm (perfusjon) i kreftsvulster og stivhet i bindevev ved hjelp av Magnetisk Resonans (MR). I samarbeid med ledende krefteksperter i Norge, Europa og USA har forskningsgruppen på Oslo Universitetssykehus (OUS) utført en rekke forsøk i pasienter med hjernesvulst. Ved prosjektets slutt er den radiologiske studieprotokollen nå etablert og validert på OUS. Dette har inkludert både utvikling og testing av dedikerte MR-teknikker, som i dag tillater måling av blant annet perfusjon og vevsstivhet ved elastografi. For denne delen av prosjektet har vi samlet inn data fra både friske, frivillige personer, og fra pasienter med nyoppdaget glioblastom som også har fått bildeveiledet nevrokirurgi. Ti av pasientene med glioblastom har i tillegg utført en ekstra, fullstendig vevsanalyse av minst to-fire biopsier hver, og hvor analysene blant annet inkluderer mRNA sekvensering og massespektroskopi. Disse dataene er igjen sammenlignet opp mot bildefunn og kirurgens vurderinger av svulstens mekaniske egenskaper slik de fremstår under operasjonen. Videre har vi utviklet en metode for å følge kreftsvulsten utvikling over tid med MR-bilder. Ved hjelp av nøyaktig bilderegistrering og kunstig intelligens kan vi oppdage ørsmå endringer i bildene som sammenfaller med svulstens vekst og respons på behandling. Disse endringene blir først synlige på et senere tidspunkt (måneder) ved vanlige undersøkelser. Dermed kan vi tilpasse behandlingen tidlig. Til slutt har vi samlet inn tilsvarende MR data fra pasienter med meningeomer. Denne gruppen fungerer som en kontrollgruppe til pasientene med glioblastom. Meningeomer vokser ut fra hjernehinnen og dermed påvirker og «dytter» på hjernevevet på en annen måte enn glioblastomene, og med et annet trykk. Bildeteknikkene utviklet som del av FORCE-prosjektet har også inngått i vår legemiddelstudie på OUS (EudraCT: 2018-003229-27, ClinicalTrials.gov: NCT03951142). Målet med denne studien er å bruke medisiner som potensielt endrer trykkforholdene i kreftens mikromiljø. Til dette bruker vi en billig, sikker og tilgjengelig medisin (losartan) i en såkalt utenfor-indikasjon studie. Det vil si at vi bruker medisinen til et annet formål enn det den opprinnelig var tiltenkt, og under hypotesen at medisinen vil virke også for andre pasientgrupper. Selv om losartan opprinnelig skal redusere høyt blodtrykk, tror vi medisinen har en ønsket bi-effekt som også endrer trykket i vevet. Som de fleste kliniske studier har også vår studie hatt redusert og forsinket inklusjon av pasienter grunnet COVID-19. Ved prosjektperiodens slutt er vi nær det ønskede antallet inkluderte deltagere for pasienter med nyoppdaget glioblastom, og som en konsekvens av dette har vi avventet innsamling av tilsvarende data fra pasienter med hjernemetastaser fra lungekreft. Disse pasientene får immunterapi og kjemoterapi sammen med losartan. Denne siste delen av studien ventes å fortsette i 2023 gitt andre sammenfallende finansieringskilder. Prosjektgruppen håper at erfaringene fra studien kan raskt inkluderes i sykehusdriften og dermed øke effekten av tilgjengelige behandlinger. En lang rekke vitenskapelige artikler, bokkapitler og populærvitenskapelige arbeider er publisert i studien. Vi har også utviklet ny analysemetode for MR-bilder som det er søkt patentbeskyttelse for. To doktorgrader tilhørende studien sendes nå inn til vurdering for graden PhD. FORCE-prosjektet har også presentert data på flere internasjonale konferanser, inkludert relevante aktiviteter i sosiale medier.

FORCE-prosjektet har bidratt til å endre tankesettet for hvordan pasienter med hjernekreft diagnostiseres og behandles på Oslo Universitetssykehus (OUS). Bildemetodene vi har utviklet i prosjektet gjør at vi i dag kan måle mekaniske krefter i- og omkring svulsten med magnetisk resonans (MR). Dette har ikke vært mulig tidligere. Effekten av denne innføringen er at behandlende lege kan bedre forstå hvordan svulsten vokser i hjernen, samt å forberede kirurgen på hva som venter under en operasjon. Her kan MR-bildene blant annet gi informasjon om hvordan svulsten påvirker omkringliggende hjernevev, hvilket kan ha stor betydning for hvor vanskelig og tidkrevende en operasjon vil være. Evnen til å måle mekaniske kreften med MR-bilder gjør også at vi kan måle hvordan pasienter responderer på medikamentell behandling som har som mål å redusere slike forhøyede og uønskede mekaniske krefter. Videre har FORCE-studien ført til oppstart av en annen klinisk avbildningsstudie på OUS ('IMAGINE', 2020-2024) hvor vi bruker positron emission tomography (PET) og et radioaktivt preparat ‘prostata spesifikt membran-antigen (PSMA). Selv om navnet tilsier annet, så virker PSMA også for hjernekreft, hvor preparatet tas opp i kreftsvulsten der hvor det er nydannelse av blodårer (såkalt angiogenese). Samspillet mellom angiogenese og mekaniske krefter i en hjernesvulst er svært sammensatt, og kombinasjonen av PET og MR gjør oss derfor i stand til å få helt ny viten om kreftsvulsten funksjon – og hvordan dette påvirker behandlingsrespons. En annen gevinst basert på resultater fra FORCE er en nylig innsendt patentsøknad (Januar 2022) hvor vi bruker avansert bildeanalyse og kunstig intelligens til å måle svært nøyaktig hvordan en kreftsvulst utvikler seg på MR-bilder over tid. Her kan vi både se hvor mye-, hvor fort-, og i hvilken retning kreftsvulsten vokser. Metoden gjør at vi kan fange opp endringer på MR-bildene opptil flere måneder før de samme endringene synes med dagens tradisjonelle bildemetoder. Formidlingsplanen til FORCE har fokusert på å presentere resultater i fagfelle-vurderte publikasjoner med høy synlighet, og med åpen tilgang. Dette inkluderer også deling av innsamlede forskningsdata (MR-bilder) for gjenbruk av andre. Vi har også utviklet såkalte MR-sekvenser (opptaksteknikker) for både blodstrømsavbildning og MR elastografi (stivhetsmålinger). Disse teknikkene vil bli delt med fagfeltet når de er ferdig testet og validert. I samme ånd har vi også utviklet en åpen datamodell hvor brukeren kan simulere naturtro tumorvekst slik den kan fremstå på MR-bildene (www.cancer-sim.com). Til slutt har FORCE bidratt til å utvide forskningsnettverket til prosjektdeltagerne - og her fått muligheten til å delta som partner i Europeiske forskningssøknader og inngå i dedikerte fagnettverk. Kunnskapen og resultatene fra FORCE har også muliggjort videre forskningsstøtte blant annet fra Forskningsrådet (‘MATRIX’, ‘TrackGrowth’) og fra Helse Sør-Øst (‘CHRONOS’).

The FORCE project main objective is to establish - for the first time in humans - a novel, functional imaging paradigm to reveal vascular restrictions in cancers caused by a non-fluid physical force; solid stress. By identifying and manipulating this force we will enhance drug delivery and improve patient survival. The mechanisms of conventional, anti-angiogenic and immuno-stimulant treatments are among the most-studied facets of cancers. However, pre-clinical data showing that proliferating tumor cells and a fibrous material known as the extracellular matrix can squeeze vessels shut and prevent drug delivery has only recently emerged. The FORCE project is based on the following observations; (I) pre-clinical work suggests that therapies targeting the matrix building blocks, collagen and hyaluronan, enhance drug delivery by decompressing tumor vessels; (II) matrix-induced compression of vessels are not proved in humans in vivo; and (III) there are currently no options to measure the response and effectiveness of matrix-depleting therapies in cancer patients. FORCE will conduct a comprehensive series of innovative studies in brain cancer patients to answer three critical questions: (Q1) Can our novel MR imaging methods of vascular architecture identify impaired perfusion from solid stress? (Q2) Does the level of matrix stiffness scale with vessel compression in humans and not just in pre-clinical animal models? (Q3) Do matrix-depleting drugs improve the delivery of concomitant cancer therapies in humans, and ultimately, patient survival? The FORCE project holds a unique position to answer these questions by our extensive experience with functional imaging in humans and unrivaled multidisciplinary and international infrastructure. With successful delivery, the FORCE results will have a direct impact on patient outcome and establish a functional imaging paradigm that will pave the way for new scientific knowledge on how to perfect matrix-depleting therapies.