Sustainable and Selective Metathesis: From Fundamental Insights to New Chemicals and Pharmaceuticals

Olefinmetatese, en klasse av kjemiske reaksjoner som av og til sammenlignes med "en dans der parene utveksler partnere", er den mest kraftfulle og anvendelige metoden for å bygge molekylære rammeverk. Potensialet for å utnytte metatese, en miljøvennlig metode som krever lite energi og gir lite avfall, i omsetningen av fornybare ressurser og produksjon av nye farmasøytika er enormt. Nøkkelen til å utnytte dette potensialet er molekylære katalysatorer, forbindelser som gir raskere reaksjoner uten selv å bli forbrukt, basert på metallet rutenium. Disse ruteniumkatalysatorene er imidlertid ikke stabile nok for mange av de aktuelle industrielle prosessene. Å utvikle lang-livede katalysatorer som kan gi høy produktivitet, og utvide den industrielle bruken, har derfor vært et sentralt mål i prosjektet. Mer stabile og industrielt kompatible katalysatorer vil, i neste omgang, gjøre det mulig å adressere en annen viktig utfordring som begrenser bruken av olefinmetatese: utviklingen av selektive katalysatorer som, i hvert tilfelle, utelukkende gir det ønskede produktmolekylet, og ikke produktblandinger. Det å unngå blandinger er spesielt viktig i produksjon av farmasøytika, der typisk kun én av mange produkter, altså kun én bestemt molekylstruktur, oppviser den ønskede biologiske aktiviteten. Det å oppnå slik detaljert kontroll på strukturen av produktmolekylet krever både innsikt i den underliggende ruteniumkjemien og metoder for å omsette denne kunnskapen i nye, selektive katalysatorer. For å oppfylle dette kravet, har prosjektgruppen dekket et bredt spektrum av kompetanse, teknikker og infrastruktur, med alt fra beregningsbaserte og eksperimentelle undersøkelser av molekylers struktur og egenskaper, til parallell testing av mange nye katalysatorer samtidig. For å nå det første prosjektmålet, mer lang-livede katalysatorer, kreves innsikt i mekanismene som leder til katalysatordekomposisjon samt i de strukturelle forholdene som bestemmer hvor hardfør en katalysator er mot hver av disse dekomposisjonsmekanismene. Prosjektet har beskrevet de sentrale dekomposisjonsveiene i detalj, og, for første gang, avdekket hvilke strukturelle forhold som henholdsvis fremmer og hemmer hver av disse veiene. Selv om disse veiene er ulike, leder de, oppsiktsvekkende nok, til svært like dekomposisjonsprodukter. Og enda mer uventet: Den aktive katalysatoren kan gjenopplives fra dekomposisjonsproduktene. Katalysatordekomposisjon er altså, i motsetning til hva en lenge har trodd, ikke en irreversibel prosess, en innsikt som kan brukes til både å reaktivere brukt, «død», katalysator og til å designe mer hardføre katalysatorer. Den detaljerte innsikten fra prosjektet har blitt, og blir, brukt til å designe mer stabile og langlivede katalysatorer. Prosjektet har vist hvordan katalysatorer basert på en spesiell klasse av molekylære fragmenter (sykliske (alkyl)(amino)karbener, CAAC) er tilnærmet immune mot en sentral dekomposisjonsreaksjon som er uavhengig av katalysatorkonsentrasjonen. Samtidig er disse katalysatorene svært sårbare for en annen viktig dekomposisjonsreaksjon som avhenger av konsentrasjonen. Prosjektet har, med andre ord, avdekket hvorfor disse katalysatorene er svært gode, og bare bør brukes, ved lav katalysatorkonsentrasjon. Og viktigere: Fremtidig innsats for å designe hardføre og gode katalysatorer bør rettes mot å forene de to motstridende effektene av CAAC-fragmentene. Så langt har forsøk på å lage selektive varianter, som bare gir ett produkt, av de lang-livede, CAAC-baserte katalysatorene vist seg å være vanskelig, av to grunner: (i) De nye, stabile katalysatorene er mindre symmetriske enn sine ustabile forgjengere, og de responderer derfor mindre klart og mindre forutsigbart når en introduserer molekylfragmenter for å oppnå selektivitet, og (ii) de selektivitetsfremmende fragmentene har resultert i for store og tettpakkede katalysatormolekyler. Heller enn å fremme reaktivitet, tenderer disse katalysatorene mot å blokkere startmaterialene fra å reagere med hverandre. Forsøkene på møte disse utfordringene, ved å lage både mindre og mer symmetriske katalysatorer, vil fortsette også etter prosjektet.

The interdisciplinary approach taken in this project, with one research group (in Bergen) predominantly using computational techniques and the other (in Ottawa) using experimental ones, has proved to be very fruitful. The two groups have continued, and will continue, to use this advantage in other projects, and the approach is also expected to inspire other research groups to adopt similar strategies. The project has offered clear insights into the factors governing catalyst stability and has also pointed at emerging catalysts with superior stability and performance. These catalysts are now rapidly gaining popularity in academia and industry. Long-term, the new, more stable catalysts and the insight gained from the project are expected to help realize the potential of olefin metathesis in challenging transformations of biomass and pharmaceutical manufacturing, thereby contributing to realizing global development goals.

Olefin metathesis, the most versatile methodology known for the assembly of molecular carbon frameworks, has been embraced across chemistry since the 2005 Nobel Prize. This success has been driven by readily-handled ruthenium catalysts, first developed in the 1990s, that tolerate functional group-rich compounds. Surprisingly, however, these catalysts are much less productive than any other leading class of catalyst. They decompose readily, via little-understood pathways, into species that promote competing isomerization of both the 1-alkene reagents and the intended internal-alkene products. Facile isomerization between cis and trans internal alkenes means that low catalyst stability is a particular challenge in stereoselective olefin metathesis. Indeed, this accounts for the inability of any known catalyst to selectively deliver the highly-desired trans-olefin products. To rectify these deficiencies, and unleash the full, vast potential of olefin metathesis in production of specialty chemicals and pharmaceuticals, we will develop new catalysts with much longer lifetimes. From these more stable catalysts, we will, in turn, design productive new catalysts with high cis or trans selectivities. The team consists of computational, structural, organometallic, and organic chemists with globally leading strengths in olefin metathesis, spanning mechanistic studies of activation and deactivation, catalyst design, and synthetic applications. Catalysts will be built via iterative prediction-experiment loops involving rational computational molecular design and experimental implementation. Predictions will benefit from computationally- and experimentally-derived mechanistic insight, and from unique tools for automated molecular design, characterization, and high-throughput catalyst screening. Lead catalysts will be tested in challenging transformations of natural products and pharmaceuticals.