Transcript variation in multifocal prostate cancer

Prostatakreft er den vanlige kreftformen i Norge, der ca 5000 menn får denne diagnosen hvert år. Heldigvis er det bare et mindretall av pasientene som får det mest aggressive sykdomsforløpet, som kan gi sykdomsrelatert død. Likefullt, dør ca 1000 norske menn av prostatakreft hvert år, og det er vanskelig å forutse hvilke pasienter som har den mest aggressive sykdommen, og dermed også hvordan hver enkelt pasient bør behandles og følges opp. Det er ekstra kompliserende at de fleste pasienter med prostatakreft har mer enn én svulst når de får diagnosen. Likevel har tidligere forskning bare i liten grad tatt høyde for dette, og bare én enkelt svulstprøve har blitt analysert fra hver pasient. Det er sannsynligvis derfor det for prostatakreft ikke finnes noen molekylær analyse som gir god prognostisk informasjon, dvs som kan forutsi sykdomsforløpet. Forskningsprosjektet TRANSPROCAN hadde som målsetning å gjøre noe med dette. Storskala genteknologiske analyser ble gjort for å teste DNA og RNA fra både vev og blodprøver fra mer enn 500 pasienter med prostatakreft. Disse ble operert ved Oslo universitetssykehus-Radiumhospitalet mellom 2010 og 2012, og i dette tidsrommet ble det frosset ned vevsprøver fra hver enkelt av svulstene til hver av pasientene. Slik kunne forskerne ta hensyn til multifokaliteten ved prostatakreft. Moderne genforskningsteknologi ble brukt til å analysere hvor ofte slik multifokal prostatakreft stammer fra samme opprinnelige kreftcelle, eller om de var uavhengige svulster. De første resultatene fra prosjektet viste at når man så på mutasjoner i flere kreftsvulster fra samme pasient, så var de nesten alltid helt forskjellige (Løvf et al., European Urology 2019). Videre ble det vist at klassifisering av prostatakreft basert på RNA-genuttrykk, gir forskjellig svar dersom prøver fra ulike steder i prostata testes (Carm et al., Scientific Reports 2019). På bakgrunn av disse resultatene ble det klart at prognostiske tester for prostatakreft må ta hensyn til denne heterogeniteten mellom svulster fra samme pasient. I det videre søket etter molekyler som skiller mellom aggressiv og mild prostatakreft ble det analysert multiple prøver fra hver pasient. Til tross for betydelig heterogenitet mellom svulster fra samme pasient, fant forskerne at mengden av det lange ikkekodende RNAet som heter SCHLAP1 har prognostisk verdi (Kidd et al., Neoplasia 2022). Det samme har mengden av genet ERG (Kidd et al., Molecular Oncology 2022). Analyser av blodprøver fra pasienter med tilbakefall har gjort det mulig å spore tilbake til hvilken av de opprinnelige svulstene som har forårsaket spredning og tilbakefall av sykdommen. For å få til dette ble det designet en målrettet genanalyse for prostatakreft, og genforandringer ble målt fra frittflytende DNA i blod (Carm et al., International Journal of Cancer 2022). Resultatene viste at spredningsmønsteret i prostatakreft er svært komplekst, og sjelden kan leses direkte ut av mutasjonsprofiler. Det var få felles mutasjoner både mellom ulike svulster innad i samme prostata, samt at det var få felles mutasjoner mellom opprinnelige svulster og spredningssvulstene. Prosjektets konklusjon er at for å basere behandling av prostatakreft på genbaserte tester, så må det analyseres flere prøver fra den enkelte pasient. Videre må det ved sykdom som allerede har spredd seg, eller ved tilbakefall etter operasjon, gjøres analyser på en nokså nylig tatt prøve.

Prosjektet har ikke ved prosjektslutt gitt noen direkte endringer i oppfølging av pasienter eller implementerte genbaserte tester. Likefullt er det resultater fra prosjektet som endrer kunnskapsgrunnlaget ganske radikalt. Derfor vil videre utvikling av genbasert testing i prostatakreft måtte ta hensyn til resultater fra prosjektet. Konklusjonene fra prosjektet er tydelige på at for å basere behandling av prostatakreft på genbaserte tester, noe som er vanlig for stadig flere former for kreft, så må det analyseres flere prøver fra den enkelte pasient. Videre må det ved sykdom som allerede har spredd seg, eller ved tilbakefall etter operasjon, gjøres analyser på en nokså nylig tatt prøve.

Prostate cancer is a major health burden, and improved biomarkers are needed for both detection and prognostication of the disease. However, the mutation spectrum and expressed RNA-variants are complex, and different driver genes are commonly active within different tumour foci of the same prostate. We have competence in identification and characterization of cancer-specific transcripts, and in particular in fusion gene detection. There is still a need to study the heterogeneity of different tumor foci in sufficiently large clinical cohorts of prostate cancer. Genome technologies will enable us to detect both novel genetic elements and unravel how existing genes and biomarkers are distributed across multiple tissue cores in this heterogeneous disease. Further, we will use various genome sequencing and informatics technologies to explore on the sources of transcriptome instability in cancer. This phenotype, originally described by us, denotes cancers with particularly high fraction of miss-spliced transcripts. However, sequence-level and genome-scale characterization is lacking, and no information exists in a multi-focality/heterogeneity context.