Optimized activation of tumor-associated macrophages as a novel strategy for cancer immunotherapy

Utvikling av immunterapi mot kreft basert på aktivering av immunceller i tumor Det grunnleggende prinsippet ved immunterapi er å styrke pasientens naturlige immunforsvar mot kreft slik at immunforsvaret kan virke som en kur. I 2010 var det et stort gjennombrudd innen fagfeltet immunterapi mot kreft. Da ble det vist at en behandling basert på hemmere av bremser (sjekkpunkt) i immunsystemet, kunne forlenge levetiden til så mange som 10-20 % av pasientene med avansert kreft. Denne behandlingen benyttes nå mot flere typer kreft, og aktiverer en type av immunceller kalt T-celler. I dette prosjektet har vi hatt som mål å utvikle nye former for immunterapi som kan gi effektiv behandling av flere pasienter. Vi fokuserer forskningen vår på en immuncelle kalt makrofag. Denne celletypen finnes i alle solide kreftsvulster. Makrofager kan drepe kreftceller, men bare dersom makrofager mottar bestemte molekylære signaler fra miljøet rundt. Ved å dyrke makrofager in vitro, har vi definert hvilke signaler som kreves for at makrofagene skal bli aktivert til å drepe kreftceller. Vi fant ut at makrofager krever en kombinasjon av to molekylære signaler for å få lisens til å drepe. Vi har identifisert flere slike molekylære oppskrifter. For eksempel har vi funnet at store sukkermolekyler isolert fra medisinsk sopp, har stort potensial i makrofagbasert immunterapi. Ved hjelp av musemodeller for lungekreft og brystkreft, har vi utviklet strategier for å levere disse signalene i kreftsvulster slik at makrofagene der kan aktiveres til å drepe kreftceller og kurere kreft. Vi har oppnådd lovende resultater med bruk av virusbasert genterapi. I denne strategien benyttes virus til å levere molekyler inne i kreftsvulster. Molekylene programmerer makrofagene til å utrydde kreften. Vi har også publisert en detaljert beskrivelse av hvilke type immunceller som finnes i humane lungekreftsvulster. Studien representerer en milepæl for fremtidig forskning på området. Så mange som tretten ulike typer immunceller, inkludert makrofager, ble identifisert i kreftsvulstene som hadde blitt fjernet ved kirurgi. Til slutt har vi etablert en metode som kan identifisere immunresponsen som etableres i hver enkelt kreftpasient. Målet er å bruke metoden til å kunne gi en prognose og kunne si noe om hvorvidt pasienten kan ha effekt av immunterapi. Metoden er blant annet basert på bruk av kunstig intelligens som benyttes til å analysere flerfargede bilder av kreftsvulsten. På denne måten kan vi identifisere og kvantifisere alle typer immunceller som er tilstede i kreftsvulstene. Dette prosjektet legger grunnlaget for en ny generasjon av immunterapi mot kreft basert på optimalisert aktivering av makrofager i kreftsvulster.

Vitenskapelig virkning: Vår demonstrasjon av at makrofager krever en kombinasjon av to spesifikke molekylære signaler for å kunne drepe kreftceller, representerer en milepæl for utvikling av makrofagbasert immunterapi mot kreft. Flere av resultatene, spesielt potensialet til virusbasert genterapi, forventes å ha stor virkning på fagfeltet immunterapi mot kreft. Virkninger for deltakerne: Prosjektet har hatt en sterk virkning på utdannelse og kompetanse-heving ved å bidra til en doktorgradsavhandling og fire mastergrader. Samarbeid etablert i dette prosjektet, spesielt med farmasøyter, kjemikere og eksperter i kunstig intelligens, har gjort forskningen vår mer tverrfaglig. Sterke internasjonale samarbeid har også blitt etablert. Effekt for samfunnet: Prosjektet legger grunnlaget for en ny generasjon av immunterapier mot kreft som potensielt kan føre til en sterk økning i andelen av pasienter som responderer, og dermed redde mange liv.

Immunotherapy is considered one of the most promising novel strategies to cure cancer. Enhancement of T-cell mediated antitumor immunity by "immune checkpoint" blockade or by T-cell adoptive transfer seems to be particularly promising. However, most patients do not respond to current treatments. By using a mouse model for myeloma, we discovered that tumor-infiltrating macrophages may be very efficient at eradicating cancer upon activation by tumor-specific Th1-polarized T cells. We have recently reported that the Th1-derived cytokine interferon-gamma and the inflammatory cytokine interleukin-1 could synergize to render macrophages cytotoxic to cancerous cells. Thus, it appears that two molecular signals are required for optimal activation of macrophages. In this proposal, we aim at translating our recent findings to novel immunotherapeutic protocols based on 2-signal activation of tumor-infiltrating macrophages. We will use two mouse models for non-small cell lung cancer (NSCLC) including patient-derived tumor xenografts (PDX), which we have already established. Three strategies will be tested for rendering tumor-infiltrating macrophages cytotoxic to cancerous cells: i) in situ macrophage activation with optimized molecular combinations including cytokines and pectic polysaccharides isolated from medicinal plants; ii) intratumoral delivery of immunostimulatory cytokine genes by recombinant alphaviral particles; iii) enhancement of antitumor immunity by immune checkpoint blockade on macrophages. Furthermore, we plan to develop novel prognostic tools for NSCLC based on the analysis of tumor-infiltrating immune cells, and to evaluate PDX as preclinical models for NSCLC immunotherapy. Lung cancer is considered to be potentially quite immunogenic and thereby appropriate for immunotherapy. Therefore, this project may significantly impact the treatment of NSCLC which currently represents a major burden in Norway and worldwide.