A PROSPECTIVE,OPEN RANDOMIZED,PARALLEL-GROUP STUDY TO EVALUATE THE OUTCOME OF DISCONTINUING vs CONTINUING antiTNF IN UC PATIENTS IN REMISS

Ulcerøs kolitt er en kronisk betennelsessykdom i tykktarmen. Hovedsymptomet på sykdommen er diaré, som kan være blodig dersom betennelsen er kraftig. Flertallet av pasientene har lett grad av betennelse som kan behandles med milde betennelsesdempende medisiner som mesalazin tabletter eller korte kurer med kortisontabletter. 30-40 % kan i perioder ha mer alvorlig betennelse og trenger da tilleggsbehandling med immundempende medisiner som azatioprin og biologiske legemidler. De mest brukte biologiske legemidlene er TNF hemmere som blokkerer Tumor nekrose faktor alfa, et viktig betennelsesdrivende signalstoff i kroppen. I Norge er 3 ulike TNF alfa hemmere tilgjengelig mot ulcerøs kolitt: Intravenøs sykehusbehandling med infliximab, samt subkutan hjemmebehandling med adalimumab og golimumab. Immundempende medisiner er kostbare og kan ha uønskede bivirkninger, som økt risiko for infeksjoner og kreft. Det er derfor et ønske både blant pasienter og helsepersonell om å avslutte slik behandling på en sikker måte hos pasienter som har oppnådd sykdomsfrihet. Målet med BIOSTOP studien er å finne ut mer om hvem som trygt kan stoppe behandling med TNF hemmere, samt hvordan og når i sykdomsforløpet slik behandling bør stoppes. Studien vil også kartlegge hvor mange som får tilbakefall av ulcerøs kolitt betennelse i tarmen, hvor mange som må starte opp igjen med TNF hemmer og effekten av gjenoppstartet behandling. Gjennom et bredt spekter av prøver - fra blod, avføring, tarmslimhinne - håper vi å finne gode fremtidige prediktorer for hvem som kan stoppe behandling og hvem som bør ha vedlikeholdsbehandling i flere år. Vi håper at studien kan være med å danne grunnlag for nye internasjonale retningslinjer for bruk av TNF hemmer behandling ved ulcerøs kolitt. Aktuelle studiedeltakere er ulcerøs kolitt pasienter som har brukt TNF hemmer i minst 1 år, og vært sykdomsfri de siste 3 måneder på stabile doser av TNF hemmer og andre betennelsesdempende medisiner. For å kunne inkluderes i studien må det utføres en kikkertundersøkelse av pasientens tykktarm (koloskopi) som bekrefter at slimhinnen er uten betennelse. De inkluderte pasientene blir randomisert til enten å fortsette med eller å stoppe TNF hemmer de neste 2 årene. Begge pasientgruppene vil bli fulgt opp tett ved sykehuspoliklinikk og få rask undersøkelse og behandling ved tilbakefall av tarmbetennelse. I BIOSTOP studien vil vi undersøke om det etter 2 år går like bra med de pasientene som slutter med TNF hemmer som de som fortsetter. De som gjenoppstarter TNF hemmer på grunn av tilbakefall tas også med i vurderingen. Etter 2 år skal pasienter i begge grupper som har vært vedvarende sykdomsfri siden studiestart fortsette uten TNF hemmer behandling i ytterligere 2 år. De vil bli fulgt opp på samme måte som i den første randomiserte delen av studien frem til sluttevaluering etter en total inklusjonsperiode på 4 år. Det er selvsagt frivillig å delta. De pasientene som takker nei, vil få like god oppfølging ved sin lokale gastroenterologiske avdeling som tidligere. Men hvis de ønsker å stoppe medisinen utenfor studien, kjenner vi ikke i dag til hvordan vi skal gi råd til våre pasienter hvis de spør. Internasjonale retningslinjer vil ikke bli publisert før resultatet av BIOSTOP og/eller andre lignende studier foreligger. Status for BIOSTOP studien per 01.07.23 : Inklusjonsperioden ble forlenget med REK-godkjenning, fra planlagt sluttdato 31.12.2019 til 28.02.2021, grunnet nedstenging både av forskningsaktivitet og endoskopiaktivitet ved de inkluderende norske sentra under koronapandemien i 2020-21. Tilsammen 174 pasienter ble randomisert i perioden 01.06.2017-28.02.2021. 19 sentra var aktivt inkluderende. Planen var opprinnelig å randomisere 200 pasienter. Imidertid viste statistiske beregninger før studiestart at det er tilstrekkelig om 170 pasienter fullfører studien for å kunne bevise studiens primære endepunkt: At andelen pasienter i endoskopisk remisjon etter 2 år er like stor i intervensjonsgruppen som i kontrollgruppen. Vi har altså fortsatt godt håp om at studien har nok styrke til å bevise dette endepunktet Siste studiedeltaker var ferdig med 2 års randomisert del i studien i slutten av mars 2023. 100 av de 174 inkluderte studiedeltakerne har også fullført 4 års end-of-study visitt. Per dags dato venter man fortsatt på at alle deltakende sentra skal bli ferdig med å registrere alle data for de første 2 år av studien, studieledelsen og monitorgruppen følger dette arbeidet tett. Vi håper at vi kan lukke databasen for data fra del 1 av studien like over sommeren 2023. Artikkelskriving og publikasjon planlegges så snart datafilene er tilgjengelige.

Dette må avvente resultatene i studien.

In the BIOSTOP Study ulcerative colitis patients in remission after at least one year anti-TNF maintenance therapy will be included. If clinical remission is confirmed by symptom score and faecal calprotectin, a full ileocolonoscopy is performed. Mucosal healing defined as Mayo endoscopic score (MES) of 0-1 is the major inclusion criterion. Patients will be openly randomized to either discontinuing anti-TNF (intervention group) or continuing anti-TNF (control group) for 2 years. During the randomization period, patients will be monitored by repeated symptom scoring and faecal calprotectin. If suspected relapse a rectosigmoidoscopy will be done, and if confirmed endoscopic relapse defined as MES > 1, anti-TNF therapy restarted. Patient Report Outcome is registered every 6 months, and at the end of the 2 year randomization period all patients will be thoroughly evaluated including a scheduled ileocolonoscopy. Control group patients, and intervention group patients who has restarted anti-TNF, will in addition be regularly monitored by anti-TNF drug concentration and antibody measurements. Subgroup analyses of baseline endoscopic and histological scoring will be performed, to explore these factors as major predictive factors for the outcome of discontinuing anti-TNF therapy. Standardized biopsies will be obtained at every endoscopy procedure during the study. At inclusion additional mucosal, faecal and blood samples will be obtained for examination of mucosal and serologic gene expression of cytokines, possible alterations in gut microbiome and predictive genetic factors. The primary endpoint is defined as the proportion of patients in remission at 2 years in the intervention group, including the proportion of relapse patients achieving remission after restarting therapy, compared to those in remission in the control group (non-inferiority study design).