E!10611 A Clinical Candidate for the Treatment of Rheumatoid Arthritis

Autoimmune sykdommer er tilstander der kroppens egne forsvarsmekanismer feilaktig angriper det friske vevet i personen. Disse lidelsene er sammen med kreft og hjerte- og karsykdom de vanligste årsakene til sykdom i verden i dag. Revmatoid artritt (RA) er en autoimmun sykdom som berører ca. 1 % av verdens befolkning og tre av fire pasienter er kvinner. RA er en sykdom man har livet ut som er relatert til hvite blodceller (immunceller) som angriper og ødelegger vev i pasientens ledd. Tidlig diagnostisering og aggressiv terapi er vist å være avgjørende for å kunne lykkes med behandling og symptomdemping i RA. Likevel opplever en betydelig andel av mennesker som lever med RA at det er mangler i terapitilbudet. Effektiv behandling av RA er avhengig av et medikament som kan redusere den sykdomsfremkallende aktiviteten i hvite blodceller og betennelse uten bieffekter. Hovedmålet i prosjektet vårt er å utvikle et nytt medikament som kan redusere problemene tilknyttet å leve med RA, minimere bieffekter og også å kunne tilby behandling til de pasientene som ikke har opplevd effekt av eksisterende behandlingstilbud eller har mistet effekten etter lengre tids bruk. Ved å begrense metabolismen, de energidannende prosessene i cellene, har det blitt vist at immuncelleaktivitet begrenses, aktivitet som er sentral både for at sykdom skal oppstå og fortsette å utføre skade. Rheumatech har i dette prosjektet arbeidet med å utvikle og forbedre prekliniske medikamentkandidater. I løpet av prosjektperioden har partnerne i konsortiet samlet verdifull informasjon for en vellykket ferdigstilling. For hovedpartneren i prosjektet, Rheumatech, har arbeidet bestått i å utvikle kjemiske stoffer for preklinisk testing i dyremodeller. Dette arbeidet har bestått i å utvikle aktive stoffer noe som har vist seg å være et komplisert arbeid. Rheumatech har oppnådd stoffer som er i siste utviklingsfase før testing i biologiske modeller. Fordi stoffene nå befinner seg i en fase for preklinisk testing har partneren CTC av regulatoriske årsaker ikke testet Rheumatechs stoffer i en klinisk modell. Dette til tross for at den kliniske modellen i mennesker er utviklet og benyttet i utvikling og testing av andre medikamenter. Rheumatech ser at å nå dette målet blir et hovedfokus for Rheumatech sin neste fase i utviklingen av medikamenter i behandlingen av RA.

I prosjektperioden har partnerne samlet verdifull informasjon for en vellykket ferdigstilling av prosjektet. Rheumatech har utviklet kjemiske stoffer som kan testes i biologiske modeller. Rheumatechs arbeid har i all hovedsak bestått i å utvikle kjemiske stoffer som hemmer nøkkelenzymer i energimetabolismen i hvite blodceller fra pasienter med autoimmun sykdom. Arbeidet har vært komplisert av at enkelte kjemiske stoffer har en giftig effekt på immunceller og at de derfor ikke er egnet for testing i dyremodeller. Rheumatech har løst dette ved å identifisere nye og alternative stoffer som når syntetiseres og testes i biokjemiske og biologiske modeller. Stoffene befinner seg nå i preklinisk fase. Partneren CTC har derfor ikke testet Rheumatecks stoffer i deres kliniske modellen som de har utviklet i løpet av prosjektperioden. CTC tester andre medikamenter og Rheumatech ser at CTC vil være en naturlig partner å henvende seg til når Rheumatechs stoffer er godkjent i prekliniske modeller.

A significant proportion of people living with RA experience a lack of effective treatment options. Rheumatech's goal is to develop and bring to market a first-in-class drug for the treatment of these patients and thereby improve their quality of life. Our candidate compounds are small organic molecules inhibiting lactate dehydrogenase (LDH) isoforms, which decrease the ability of T cells to proliferate and produce biochemical messengers that are instrumental for disease propagation. Effective treatment for RA requires a drug that can decrease the pathogenic activities of harmful T cells and limit inflammation without provoking unacceptable side effects. In a direct approach to connect molecular research to patient care, the main goal of our project is to develop a new drug that can reduce the burden of RA while limiting unwanted side effects and also treating those patients who have been non-responsive to anti-Tumour Necrosis Factor alpha (TNF) therapy or lost their responsiveness to this form of therapy. Activated lymphocytes require large amounts of energy, mostly generated from the nutrient glucose. Restricting the supply of glucose through glucose deprivation or inhibiting its combustion has been shown to prevent lymphocyte activity, activity that is central both in disease initiation and progression. Through medicinal chemistry, animal toxicity testing and pre-clinical planning up-to phase I initiation; we aim to identify our lead candidate and make it ready for first-in-human clinical trials.