Støtte for ERC-CoG-2017: Nat-enzymer

Alle sider ved livet til en menneskecelle er kontrollert av proteiner. Ulike kjemiske grupper kan kobles på proteiner og disse fungerer som merkelapper som styrer proteinenes funksjoner. En kjemisk gruppe kalt acetyl er påkoblet nesten hvert eneste protein i cellene våre. Forskningsgruppen ved UiB har kartlagt maskineriet i menneskeceller som setter disse merkelappene på enden (N-terminal ende) av proteiner. Overraskende nok er det fremdeles gåtefullt hvordan disse merkelappene styrer proteinene, men flere forskere har de siste par årene vist at acetyl-merkelappene kan styre proteinene rundt i cellen og bestemme om de skal brytes ned. Uansett er det økende støtte for at påsetting av acetyl-merkelapper er en prosess som styrer liv og død hos mennesker. Nylig ble det funnet et syndrom der guttebarn dør rundt ettårsalderen som følge av en feil i enzymene (NAT-enzymer) som setter acetylgruppene på. Det er også på det rene at NATene kan spille en viktig rolle ved kreftutvikling og andre lidelser. Hvis vi er sultne eller kjenner smerte, er også dette styrt av disse enzymene. Prosjektet går nå nærmere inn på acetylering av proteiner og peptider for å forstå hvordan og hvorfor de settes på og hva dette betyr for hvordan kroppen vår fungerer og for utvikling av sykdom. Spesielt jobbes det for å se om disse acetylgruppene også aktivt kan fjernes fra proteiner for dermed å fungere som en regulatorisk mekanisme for ulike cellulære funksjoner.

Dersom vi støttes økonomisk for å sende inn ny ERC søknad kan vi utvide studiene av et helt nytt enzym som vi har oppdaget (NatH) slik at vi får tilstrekkelig med preliminære data for å kunne sende inn en overbevisende søknad til ERC-CoG-2017. Dette innebærer å validere at NatH har ett hovedsubstrat i cellen, nemlig aktin. Aktin er det mest tilstedeværende proteinet i menneskeceller og er definert som et strukturprotein i cellen. Aktin bidrar til cellens struktur og bevegelse, og noe av dens rolle medieres av at aktin polymeriseres. Vi har pilotdata som tyder på at NatH er et spesifikt enzym som er dedikert til acetylering av aktin og dermed regulerer aktins evne til å polymerisere til aktinfibre. Derfor er NatH trolig en kritisk regulator av aktinfunksjon og dermed til cellens evne til å bevege seg. Støtten vil brukes til å generere data som vil underbygge ERC søknaden. Jeg ønsker å engasjere 1-2 erfarne molekylærbiologer til korte engasjementer på 1-4 mnd før søknadsfristen (slike personer er tilgjengelige i miljøet ved MBI, UiB). Denne/disse personene vil utføre sentrale laboratorieeksperimenter. Kvalifiseringsmidlene vil gå til å underbygge NatH sin nøkkelrolle som regulator av Aktin og cellebevegelse: - NatH acetylerer N-terminalen til ulike aktinvarianter in vitro og in vivo. - N-terminal acetylering av aktin via NatH har en betydning for aktins evne til å danne fibre. - NatH mediert acetylering av aktin er viktig for normal cellebevegelse og kontakt med andre celler.