Tilbake til søkeresultatene

FRIMED2-FRIPRO forskerprosjekt, medisin og helse

Enterococcal RseP as a target for new diagnostics and antibiotics

Alternativ tittel: Nye antimikrobielle peptider for bekjemping av antibiotikaresistente infeksjoner i veterinærmedisin

Tildelt: kr 10,4 mill.

Vancomycin-resistente enterokokker (VRE) er involvert i diverse infeksjoner hos mennesker, og behandlingen av disse infeksjonene er blitt utfordrende ved senere tid fordi bakteriene har blitt motstand-dyktige mot de fleste antibiotika. Vi har nylig oppdaget et antimikrobielt peptid/bakteriosin som heter enterocin K1, som har en meget spesifikk og potent aktivitet mot VRE, spesielt mot Enterococcus faecium som utgjør 80-85% av enterokokkale infeksjoner. Enterocin K1 binder seg til transmembran-proteinet RseP som fungerer som reseptor og deretter dreper målceller ved å ødelegge membran-funksjoner. Fordi enterocin K1 har en annen virkningsmekanisme (membran-ødeleggelse ved lysis) enn antibiotika som ofte er enzym-inhibitorer, er dette bakteriosinet også aktiv mot multi-resistente VRE. En annen viktig aspekt med dette systemet er at reseptor-proteinet RseP er meget egnet som målprotein for utvikling av nye antibiotika. RseP er involvert i en stress-respons-prosess som kalles regulert intramembran-proteolysis (RIP) som er sentralt for enterokokker i å utvikle virulens og etablere infeksjoner. Det er visst i en endokarditis model hos kaniner at enterokokkale celler uten dette genet ikke er i stand til å utvikle virulens. Videre har det vist at enterokokkale celler med dette genet ødelagt ikke kan overleve under stress (tørke eller varme). Dette betyr at enterocin K1 har et tosidig angrep: ved å ødelegge membranfunksjoner til målceller eller ved å ødelegge rseP genet (ved mutasjon) slik at bakterien blir avirulent. I dette prosjektet vil vi studere interaksjon mellom enteriocin K1 og RseP for å utforske potensialet til enterococin K1 i diagnostikk og terapeutiske behandlinger av VRE infeksjoner. Videre vil vi benytte det enterocin K1-RseP systemet til å få en detaljert kunnskap om ligand-binding til RseP slik at vi senere kan rasjonelt designe nye molekyler med bedre egenskaper til å hemme VRE and og RseP-bærende patogener, blant annet Staphylococcus aureus og S. haemolyticus.

Vancomycin-resistant enterococci (VRE) are involved in diverse infections in humans and treatment of these infections has been very challenging in recent years because the bacteria have become resilient to most antibiotics. We have recently discovered an antimicrobial peptide/bacteriocin called enterocin K1 that has a very specific and potent activity against VRE, especially against Enterococcus faecium which accounts for 80-85% of enterococcal infections. The bacteriocin binds specifically to a transmembrane protein (called RseP) and kills target cells by membrane disruption. Because its mode of killing (membrane disruption) is different from traditional antibiotics, which often are enzyme inhibitors, enterocin K1 readily kills multi-antibiotic resistant VRE. Most importantly, this work on enterocin K1 has revealed RseP to be a novel and seemingly excellent drug target. RseP is involved in regulated intramembrane proteolysis (RIP) in pathways that are vital for enterococcal cells to develop virulence and establish infection in animal hosts. In a rabbit endocarditis model it has been shown that, when the gene encoding RseP is deleted, the affected pathogen is attenuated in the animal host and no virulence developed. Similarly, truncation or frame shift mutations within rseP confer enterococcal cells resistant to enterocin K1 but these cells do not survive in stress conditions. Thus, binding of enterocin K implies a powerful double-attack (membrane-disruption & causing inability to develop virulence), leaving the pathogen no chance to develop infection. In this project proposal we will study the interaction between enterocin K1 and RseP to assess the potential of enterocin K1 in therapeutic treatments. Furthermore, we will use the enterocin K1-RseP system to unravel features of ligand binding to RseP which could be used to develop or screen for non-bacteriocin-based compounds able to inhibit VRE and other RseP containing pathogens such as Staphylococcus aureus.

Aktivitet:

FRIMED2-FRIPRO forskerprosjekt, medisin og helse

Finansieringskilder