Tilbake til søkeresultatene

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Tumor-macrophage Interactions - The Promised Land for Identifying Novel Anti-cancer Targets

Alternativ tittel: Tumor-makrofag interaksjoner - Nye muligheter for identifisering av alternative kreftbehandlinger

Tildelt: kr 3,5 mill.

Brystkreft er den vanligste kreftformen blant kvinner i Norge, med mer enn 3000 nye diagnoser i 2020. Dødeligheten er hovedsakelig et resultat av spredning av kreftceller og videre dannelse av svulster i nye organer. Selv om mange pasienter har effekt av de tilgjengelige kreftmedisinene per i dag, vil likevel en stor andel få tilbakefall og utvikle kreft resistent mot denne type behandling. Dette fører ofte til spredning av kreften, med få eller ingen effektive medisiner. Forståelse av denne svulstdannelsen er dermed essensiell for å finne både nye metoder for diagnostisering og utvikle nye behandlingsformer. I tumoren finner man ikke bare kreftceller, men også andre celletyper, som immunceller. I dette prosjektet ønsker vi å se nærmere på hvordan tumoren kan påvirkes av immunceller, og spesielt hvordan en type, kalt makrofager, kan fremme tumorens vekst og dannelsen av nye svulster. Dette er spesielt interessant siden det er flere indikasjoner på at slike immunceller som støtter tumorvekst også kan hjelpe celler til å bli mindre mottakelige for kreftmedisiner, slik at cellene overlever konvensjonell behandling. Vi tror at ved å undersøke signalene som sendes mellom brystkreftceller og disse immuncellene i tumoren, vil det være mulig å identifisere sentrale faktorer som er viktige for tumorens evne til å tilpasse seg behandling. Vi har data som viser hvordan nye behandlingskombinasjoner kan redusere både tumorvekst, ved å både øke effekten av cellegift, samt redusere spredning i dyremodeller for brystkreft. Siden mekanismen bak denne økte responsen på behandling ikke er kjent, bruker vi nå dette som tilnærming til å undersøke hvordan tumor-immunsystem kommunikasjonen er involvert i at akkurat denne behandlingen er effektiv. På denne måten vil vi fortsatt undersøke hvordan brystkreftceller drar nytte av immunsystemet for å unndra seg kreftbehandling. For øyeblikket analyseres nå data fra såkalte «high-throughput» metoder, hvor store mengder data samles inn per prøve. I våre data, er alle uttrykte gener som forekommer i spesifikke tumorprøver. Multiparametrisk flow cytometri på tumorprøver fra dyr behandlet med kjemoterapi sammen med målrettet behandling mot spesifikke immuncellepopulasjoner, viste redusert antall makrofager som støtter fremveksten av tumorceller. Vi kan også se økning i andre immuncellepopulasjoner som er gunstig for dyrenes mulig til å motarbeide kreftcellene. Vi ferdigstiller for øyeblikket analyser av RNA-sekvenseringsdata (RNA-sek) fra tumorer etter behandling med forskjellige kombinasjoner av legemidler mot immunceller sammen med kjemoterapi. Disse dataene lar oss undersøke hvordan genuttrykket endrer seg som følge av behandling. Disse dataene er for øyeblikket støttet av proteindata fra de samme tumorene. Datainnsamling ble ferdigstilt i fjor, og vi arbeider for øyeblikket med å ferdigstille noen ytterlige analyser for å få detaljert informasjon over hvilke signalkaskader som er endret som følge av den kombinerte behandlingen. Denne fremgangsmåten hjelper oss med å avsløre mekanismene som underligger responsen til behandling. Heltumor analysene er nærmest ferdigstilte, og vi har spesielt funnet endringer i gener som er assosiert med makrofager som følge av behandling. Vi kan også se noen endringer i gener fra tumorer som responderer og ikke responderer på samme behandling, men disse forskjellene er mindre tydelige. Basert på foreløpige data, tyder det på at forskjell i respons kan være knyttet til mindre endringer i spesifikke cellepopulasjoner som er vanskelig å analysere med data fra hele tumorer. Dette er en av hovedankepunktene ved å gjøre slike analyser, siden tumorer for det meste er kreftceller og vil stå for størsteparten av RNAet som blir analysert. Genuttrykk fra små cellepopulasjoner som likevel er viktig for anti-tumorrespons, kan forsvinne i signaler fra kreftceller og andre større cellepopulasjoner i tumoren. For å omgå dette problemet, ferdigstilles nå RNA-sek fra enkeltceller. Ved å først anrike immunceller, kan vi se på signaler i enkeltceller fra de forskjellige behandlingsgruppene. Når disse dataene er ferdig analyserte, vil de sammen med heltumor RNAseq dataene gi oss muligheten til å sammenstille data og på flere forskjellige nivåer identifisere faktorer som er viktig i kommunikasjonsaksen mellom immun- og kreftceller ved respons på behandling, også innad i behandlingsgrupper. Siden disse dataene så kan lenkes direkte til den pre-kliniske responsen i dyremodellene, kan det så hjelpe oss i forståelsen av hvilke, og hvorfor, noen behandlingsmetoder vil fungere bedre enn andre i klinikken. Faktorer sentrale i denne kommunikasjonen blir validert både ved hjelp av dyremodeller, og andre eksperimentelle metoder. Pasientdata tilgjengelig i Norge vil deretter bli brukt for å se på relevansen til disse faktorene hos pasienter. Dette kan igjen hjelpe oss med å identifisere faktorer som kan angripes for å øke effekten av dagens tilgjengelige behandlinger.

Cancer is among the most common mortality factors in the western world. Many patients benefit from conventional therapy, nevertheless, a large subset experiences relapse and develops drug resistance. Eventually many of these patients will progress into metastatic disease, of which treatment is inadequate and in most cases not curative. Thus, there is an urgent clinical need for more effective anti-metastatic therapy. In addition to the cancer cells, tumors consist of distinct stromal cells, like tumor-associated macrophages (TAMs), and the dynamic interactions between these cells are crucial for growth and survival. Such interactions are also essential when cancer cells switch their phenotype to a more aggressive mesenchymal state, promoting metastatic progression and treatment resistance. By characterizing central nodes involved in this process, therapeutic targets with potential impact on clinical management of metastatic disease may be identified. This project aims to use an animal model of metastatic breast cancer, PyMT, to elucidate the bi-directional communication between the cancer cells and TAMs. Preliminary data has shown that targeting pro-tumorigenic TAMs (with Paclitaxel and anti-CSF1R) prior to treatment with immunotherapy (aPD-1), improves survival and reduces tumor growth. We are interested in identifying how addition of aPD-1 impacts the remaining TAMs. Particularly interesting is also the observation that animals treated with the triple combination can be divided into two distinct subgroups, responders and non-responders. In the present project we will elucidate whether the differences in response to treatment is due to differences in the macrophage compartment. Initially through use of bulk RNAseq, to identify large scale changes in the transcriptome of tumor responding and not responding to treatment. By combining this with single cell RNA-sequencing (scRNAseq) we would identify not only broad specter changes in tumors after treatment, but also cell specific changes in macrophages, as well as other distinct immune cell populations. This will allow us to examine how the addition of aPD-1 affect these, and whether specific signatures or targets can be used to identify responders and non-responders. Changes in expression of macrophages would be validated, before potential targets will undergo stringent evaluation in vitro before immune-competent mice will be used to validate the targets/factors. Finally, the clinical relevance of potential targets will be validated utilizing tumor tissue collected from breast cancer patients. We anticipate that through this study novel therapeutic targets/strategies and/or biomarkers to tailor phenotype-based treatment against metastatic cancer will be revealed.

Aktivitet:

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol