E!11435 Targeted alpha therapy in the treatment of ovarian cancer.

BAKGRUNN OG MÅLSETNING Målsetningen med dette prosjektet er å utvikle et nytt legemiddel som kan bli et tillegg til etablert behandling av kreft med spredning. Metoden er spesielt tenkt å behandle veldig små tumorer, som er vanskelige eller umulige å oppdage i bukhulen. Erfaringsmessig vet man at slik tumorvekst likevel finnes, og derfor gis tilleggsbehandling med cytostatika i håp om å kunne eliminere slike såkalte mikrometastaser. Nåværende behandlinger er dessverre langt fra effektive og forårsaker dessuten ofte alvorlige bivirkninger. Følgelig er det et stort behov for å forbedre tilleggsbehandlingen slik at flere pasienter kan kureres. Grunnideen er å bruke en ny klasse radioaktive stoffer - alfastråler - som har en meget kort strålingsrekkevidde. Prinsippet er at man kjemisk kobler sammen den radioaktive alfa-partikkelen (211-astatin) med et målsøkende molekyl, f.eks. et antistoff. Etter injeksjonen fester antistoffet seg til kreftcellene som dermed blir bestrålt selektivt. Alfa-stråler passer veldig bra til behandling av små tumorer, og trolig bedre enn andre radioaktive stoffer, siden den korte rekkevidden (< 0.1 mm) gjør at strålingsenergien blir konsentrert til mikrometastasene der antistoffene har festet seg, og ikke blir spredd ut i annet vev. Studier i musemodeller med samme type tumorer som risikopasientene har, viste at alle tumorer er blitt drept i flertallet av forsøksdyrene. Vi har også utført en liten pilotstudie i pasienter og fant ingen bivirkninger som var knyttet til antistoffet eller alfa-strålingen. Derimot kunne man måle tumor-dødelige doser i bukhulevæsken. Dette prosjektet tester et annet antistoff enn det som tidligere ble testet. Dyrestudier viser at dette nye har samme egenskaper som det tidligere brukte antistoffet. Man vil først gjennomføre en mindre studie i pasienter, før man senere utfører en hovedstudie på ca 200 kvinner som er operert for eggstokkreft og som tilsynelatende er tilsynelatende er fri for tumorer etter cytostatika-behandling. OPPNÅDDE RESULTATER Vi ønsket å gjennomføre en klinisk ‘first-in-man’ studie for å studere farmakokinetikk, biodistribusjon samt sikkerhet og toksisitet. Under prosjektperioden ble det nødvendig å bytte ut bæreren av radionukliden, altså det monoklonale antistoffet. Produsenten av det planlagte antistoffet, et lite amerikansk biotek-selskap ble solgt til et stort farmasøytisk firma, og dette hadde ingen interesse i å videreføre forskningssamarbeidet fra tidligere, og valgte dessuten å legge ned utviklingen av antistoffet. Dette skifte av antistoff medførte store forsinkelser i prosjektet. Målet om å kommersialisere resultatene er derfor foreløpig ikke nådd, men prosjektpartnerne fortsetter samarbeidet om utviklingen og kommersialiseringen også etter at Eurostars-prosjektet er over. Det som derimot er oppnådd er å få gjennomført et større antall publiserbare pre-kliniske resultater av ytterligere studer med det det nye antistoffet (trastuzumab) koblet til vårt radionuklid (211-astatin). Videre har vi utført en særdeles dokumentasjons-tung søknad om tilvirkningstillatelse for dette kombinasjonspreparatet. Produksjon av radioaktive forsøkslegemidler er strengt regulert og det kreves et stort apparat med kvalifisert personell og prosedyrer for å oppnå slik tillatelse. Vi har i løpet av prosjekt oppnådd godkjennelse fra det svenske legemiddelverket for slik tilvirkningstilstand hos vår svenske partner. Derutover har vi utarbeidet nødvendig dokumentasjon for å få godkjennelse for den planlagte fase 1-studien i pasienter. I tillegg til en omfattende forsøksprotokoll, er også fullstendig dokumentasjon ad produksjon (farmasøytisk kvalitet), preklinisk effekt og toksisitet, samt kliniske relevante tolerabilitetsdata og anbefalinger, blitt samlet i en komplett søknad som nå skal sendes myndighetene. Pga endringer i det europeiske systemet (CTIS) for søknad om slike studier har vi opparbeidet mye nye kompetanse underveis i dette delprosjektet. Det nye systemet fordrer en overgang til en mer sentral søknadsprosess i Europa, som inkluderer både legemiddelmyndigheter og etikkomiteer i en og samme søknad, og har krevet at en rekke nye dokumenter og skjemaer utarbeides og tas i bruk. Tilsvarende har nye, oppdaterte data-kodeverk (CDISC) blitt implementert – som igjen har styrket vår spesialiserte kompetanse. Mht kommersialisering har samarbeidet også ført til at prosjektpartnerne sammen har etablert et nytt ‘joint venture’ selskap, Aprit Biotech AB, som skal kommersialisere resultatene. En preliminær forretningsplan og investor presentasjoner er utarbeidet. Samarbeidet mellom partene har vært eksepsjonelt godt under hele prosjektperioden, og er et meget godt eksempel på offentlig-privat forsknings- og utviklingssamarbeid muliggjort via finansiell støtte fra Eurostars-systemet.

OUTCOMES As partner, we have increased our competency level and experience base significantly through our work in the project; this mainly relates to deep knowledge into a highly innovative and relevant medical field (targeted alpha therapy, radionuclide medicine) in general, and very specifically competency in the following complex areas: manufacturing license requirements for radioactive investigational medicinal products, the new pan-European clinical trial application system (CTIS) and the new CDISC formats for clinical trial data capturing and reporting. Further, our joint ownership of the Aprit Biotech AB company for commercialising results is of significant value to us. IMPACT In terms of societal impacts, we will have to await the outcome of the clinical phase 1 trial to report any such impact.

The proposal builds directly on previous experience at our academic partner, the TAT (Targeted Alpha Treatment) research group at Sahlgrenska Academy, University of Gothenburg. In this particular project, we will employ the radionuclide astatine-211 which is produced by the PET and cyclotron unit at Rigshospitalet, Copenhagen. Partnering with US pharma company Morphotek or another provider, will now enable this consortium to access a targeting antibody, which is specifically targeted towards receptors that are overexpressed in ovarian cancer. The main pillar (WP5) in this Eurostars proposal is a First-in-Patients clinical trial in order to study bio-distribution and toxicity of the new conjugate (211At-MAb) in humans. We will conduct a small phase 1 study in female patients in complete clinical remission after second-line chemotherapy for recurrent ovarian carcinoma. This study will include 3 patients in each of 3 activity (doses) levels. Pharmacokinetic analyses will enable us to describe bio-distribution, i.e. whether or to which level doses are absorbed to various organs, whether adequate doses will reach the tumor cells. Also the PK of possible degradation products will be determined. Furthermore, possible side effects will be explored together with any dose-limiting toxicity. Embedded herein is also a complete regulatory affairs research work package (WP2). Regulatory intelligence is required to design the optimal clinical development path for our drug, and is an essential component of the business plan. Specifically, obtaining and maintaining the orphan designation status in the EU and the US is critical, as are periodic scientific advice meetings with the relevant agencies.