Tilbake til søkeresultatene

BEHANDLING-God og treffsikker diagnostikk, behandling og rehabilitering

Macrophage heterogeneity in human and murine atherosclerosis: a therapeutic opportunity?

Tildelt: kr 2,4 mill.

kroniske prosessen er hovedårsak til alvorlige komplikasjoner som hjerteinfarkt og slag. Selv om det har vært store framskritt i behandlingen av denne sykdommen forventer man at antall syke forårsaket av aterosklerose vil øke i årene som kommer bl.a. pga av aldrene befolkning. I tillegg opplever opp mot 70 % av pasientene at tilstanden kan residivere til tross for moderne behandling. Sentralt ved sykdomsutviklingen ved aterosklerose er en bilateral interaksjon mellom lipid og betennelse og i denne prosessen spiller makrofagene en helt sentral rolle bl.a. pga av deres evne til å ta opp fettpartikler og som en delvis følge av dette fremme betennelse både lokalt i blodårene og systemisk. Dette er imidlertid ikke en ensartet celletype og det finnes forskjellige typer makrofager hvor noen faktisk hemmer aterosklerose. Det er også usikkerhet om makrofagene i de aterosklerotiske lesjonene kommer fra blodbanen eller om de utvikler seg innen plakket. Denne molekylære mekanismen bak disse forskjellige makrofagtypene er også viktig å forstå. I dette aktuelle prosjektet har vi bl.a. (i) Identifisert NLRP3 inflammasomet (betennelse fabrikker) som en viktig molekylær mekanisme for regulering av makrofag aktivitet bl.a. gjennom sin evne til å aktiveres av kolesterol krystaller. (ii) Vi har også studert betydningen genom stabilitet og enzymer som bl.a. er involvert i DNA reparasjon for regulering av makrofagfunksjon. (iii) In større klinisk placebo kontrollert studie har vi nylig vist hemming av det inflammatoriske molekylet interleukin 6 har en sikker gunstig effekt på infarkt utvikling hos pasienter med hjerteinfarkt. Vi kartlegger nå om dette skyldes endring av makrofagtype og funksjon. (iv) Vi har også studert om serum fra pasienter med hjerteinfarkt som delvis kan representere «miljøet» innen det skadete hjerte og i kroppen som helhet kan reprogrammere makrofager i cellekulturer. (v) Vi er også i gang med å planlegge studier som skal kartlegge funksjon og makrofagtype på enkeltcelle nivå i det aterosklerotiske lesjonene i mer detalj. Prosjektet har framskaffet ny kunnskap om de molekylære mekanismene for makrofag regulering, om hvordan makrofagfunksjon og type påvirkes av anti-inflammatorisk behandling og det inflammatoriske «lokal miljøet» under et hjerteinfarkt, og vi planlegger studier som vil kartlegge disse prosessene på enkelt celle nivå innen de aterosklerotiske plakkene. Prosjektet har framskaffet ny kunnskap som vil kunne grunnlag for nye angrepspunkter for behandling i denne pasientgruppen.

Det henvises tiltidligere innsendt og godkjent prosjektrapport

Atherosclerosis-related cardiovascular diseases are the most important causes of death worldwide. As the most abundant immune cell type in the plaque, macrophages play crucial roles in the pathogenesis throughout the disease course. Due to their versatile and plastic phenotype in response to locally-produced factors, and depending on differences in their ontogeny (monocyte-derived vs. tissue-resident), macrophages are very heterogeneous and can exert pro- as well as anti-atherogenic activity. As context and origin, and hence macrophage heterogeneity, are disease stage-dependent, this considerably complicates the design of effective macrophage-targeting therapies. Here, a complimentary team of experts in plaque pathophysiology (EB), macrophage systems biology (JS), macrophage differentiation (MS) and cardiovascular medicine (PA) joins forces to tackle this major challenge. We will provide a detailed transcriptional, ontogenic, contextual and functional macrophage map for several disease stages. These unprecedented new insights into atherosclerotic macrophage heterogeneity in human and mouse will allow identification of gene programs and regulatory cues driving critical functions of plaque macrophages. Finally, through a network-guided systems medicine approach we will identify effective compounds based on known interactions between existing FDA approved drugs and our identified molecular networks, validate them in in vitro high throughput screenings, in vivo mouse models, ex vivo human plaques and provide proof-of-concept for clinical applications

Aktivitet:

BEHANDLING-God og treffsikker diagnostikk, behandling og rehabilitering