FROM RNA REGULATION TO FAT LOSS

Fedme og sykdommer assosiert med overvekt er globale helseutfordringer. Ved å benytte en rask og genetisk letthåndterlig modellorganisme, nematoden Caenorhabditis elegans, avdekket vi en ny mekanisme som kobler fett-tap og mRNA-regulering sammen. Spesifikt identifiserte vi en homeostatisk reostat bestående av en konservert endoribonuklease, REGE-1, og dens mRNA-mål som koder for en transkripsjonsfaktor som fremmer fett-tap, ETS-4, hvis ekspresjon promoterer tap av kroppsfett. I motsetning til grundig studert transkripsjonell regulering av kroppsfett, forblir post-transkripsjonell reguleringen i stor grad et ukjent territorium. Dermed undersøkte vi på den ene siden mekanismen for mRNA-degradering av REGE-1. På den andre siden søkte vi etter ETS-4 målgener som driver fett-tapet. REGE-1 er homolog med den humane MCPI1/Zc3h12a/Regnase-1 som degraderer diverse mRNA. Det er to modeller for Regnase-1-mediert mRNA-suppresjon. En modell foreslår at Regnase-1 fungerer sammen med et annet RNA-bindende protein, Roquin-1, som rekrutterer Regnase-1 til spesifikke mRNA. Den andre modellen postulerer at de to proteinene fungerer separat. Ved å studere REGE-1 meditert degradering av ets-4 mRNA har vi avdekket det funksjonelle forholdet til RLE-1/Roquin-1. Selv om begge proteiner er essensielle for ets-4 mRNA-suppresjon, virker det imidlertid som at REGE-1 og RLE-1 assosierer med mRNA uavhengig av hverandre. Selv om den funksjonelle gjensidige avhengigheten mellom REGE-1/Regnase-1 og RLE-1/Roquin-1 er konservert, kan mekanismene som ligger til grunn for deres samarbeid variere mellom arter. Interessant nok, selv om Regnase-1 er kjent for å ha mange ulike transkripter som mål, antyder analysen vår at ets-4 mRNA kan være det eneste målet for REGE-1. Dette foreslår en modell der REGE-1 kontrollerer varierende aspekter av dyrefysiologi ved å regulere mengden av en enkel masterregulator, ETS-4, som dermed kontrollerer transkripsjonen av diverse effektorer. I sammenheng med regulering av kroppsfett antyder funnene våre at ETS-4 kan indusere fett-tap ved å oppregulere gener involvert i sfingolipid-metabolisme. Fremtidige studier av ortologe proteiner i andre arter kan belyse evolusjonen av denne spennende mRNA-suppresjonsmekanismen, og potensielt avdekke en prototypisk suppresjonsmekanisme som involverer begge proteiner.

The project yielded novel insights into a conserved post-transcriptional mechanism regulating animal physiology with potential biomedical implications. The results were published in high-impact journals, strengthening our stance and visibility in the fields of RNA biology and animal physiology. International collaborations conducted in the timeframe of this project increased the know-how capital and technical competence of the laboratory and the department. The ongoing research resulting from the project is expected to fuel further discoveries, future cooperation, and joint grant applications.

Current medicinal treatments of obesity are suboptimal, due to detrimental neurological side effects as most drugs target appetite. Thus, there is an urgent need for new molecular targets for chemical interventions. Such targets can be identified through the exploration of novel fat-controlling mechanisms. We use the nematode Caenorhabditis elegans as a rapid genetic model to uncover such mechanisms. We have identified a homeostatic rheostat, consisting of a conserved endoribonuclease (RNase) and a fat loss-promoting transcription factor, whose reciprocal regulation determines the levels of body fat. In contrast to well-studied transcriptional regulation of body fat, the post-transcriptional regulation remains a largely uncharted territory. Thus, on the one hand, we will determine how exactly the RNase silences specific messenger RNAs. On the other hand, we will determine how precisely the transcription factor induces fat loss. Subsequently, the functional conservation of uncovered mechanisms will be examined in mammalian models of obesity, potentially opening a new avenue to the treatment of obesity