Genetic alterations governing response to breast cancer therapy

Cellegift er framleis sjølve ryggrada medikamentell kreftbehandling, og svulstar som vert resistente mot cellegift er hovudårsaka til terapisvikt og død hos kreftpasientar. I dette prosjektet har vi brukt moderne storskala geneanalyser til å undersøke vevsprøver frå svulstane til brystkreftpasientar. Pasientane i prosjektet har vore inkludert i kliniske studier som har vore sett opp spesielt med tanke på å undersøke behandlingsreistens. Prøvene inkluderer svulstvev som er tatt både før, under, og etter behandling av den enkelte pasienten. Eit viktig aspekt ved studiane er at pasientane berre har fått såkalla monoterapi, dvs at dei berre har fått ein type medikament om gongen. I tillegg har behandlinga vore utført i tidsrommet mellom diagnose og kirurgisk fjerning av svulsten, noko som gjer det mulig å måle behandlingsffekt direkte ved å måle om svulsten veks eller skrumpar i løpet av behandlinga. Dette er ein ideel studie-setting, ettersom alle genetiske funn i svulstvevet før behandlingsstart kan relaterast direkte til effekten av eit enkelt medikament. I tillegg kan vi, ved å samanlikne genetiske variantar som er til stades før versus etter behandling, identifisere kva for typar genvariantar som er i kreftceller som vert drepne av behandlinga, og kva for variantar som er i kreftceller som overlever, og som fortsetter å vokse gjennom behandlinga. Rsultata frå prosjektet viser at vi i kvar enkelt pasient, på denne måten kan identifisere subklonar av kreftceller som er sensitive eller resistente til behandlinga pasienten har fått. Vi ser at spesifikke subklonar av krefceller forsvinn under behandlingsforløpet, medan andre typar celler (resistente) veks fram og tar over i kreftsvulsten. Målet med prosjektet har vore å identifisere dei molekylære mekanismane som gjer enkelte kreftceller resistente mot cellegift. Dermed vil vi opne nye muligheter for bruk av biologiske markørar som kan nyttast til å forutsjå om cellegift (og evt. kva type) som vil ha nytte for kvar enkelt pasient. Ei slik forståing vil òg bidra til nye strategiar for å omgå reistens i kreftbehandlinga i framtida. Prosjektet har gitt svært viktige data rundt desse spørsmåla og konkrete gendefektar som kan forklare behandlingsresistens mot ofte brukte typar cellegift er identifisert, og vil bli fulgt opp i vidare arbeid.

Prosjektet har leia til to hovedtypar av resultat: 1. Vi har identifisert konkrete molekylære mekanismar som forsårsaker resistens mot vanlige typar cellegift hos brystkreftpasientar, ved samanlikning av somatiske gendefekter i svulstar fpr pasientar med god versus pasientar med dårlig effekt av behandling. 2. Vi har identifisert molekylære karakeristika i subklonar av kreftceller som vert utrydda versus kreftceller som overlever cellegiftbehandling ved å samanlikne subklonar sammansetting av svulstar før og etter behandling i samme pasient. Begge desse typane funn har store implikasjonar for korleis vi (og andre) vil designe neste generasjon av kliniske studier for brystkreft. Kunnskapen som er nådd i prosjektet vil bli brukt i studier der gentesting av svulst vil bli gjort før behandlingsstart, og behandling vil bli valgt basert på resultat av gentest. Dette vil medføre betra persontilpassa behandling: Pasientar vil tidlig bli behandla med medikament som er predikert å virke best for deira svulst, medan dei vert spart for bivirkningar av medikament som kan predikerast å ikkje virke.

Chemotherapy is the backbone in medical breast cancer treatment and resistance to chemotherapy is the main cause of therapy failure and death among patients. Defects in signalling pathways triggering apoptosis, cell cycle arrest and senescence, as well as pathways governing DNA repair have been linked to resistance / sensitivity to DNA damaging chemotherapy. While these contemporary data are fragmented, and our understanding of chemoresistance remains poor, they have provided exiting clues for future research that may lead to a more comprehensive understanding and pave the way for novel and optimal use of chemotherapeutic drugs. We hypothesise that the molecular mechanisms causing resistance or sensitivity to DNA damaging chemotherapy in vivo, is a synergy determined by the integrity of signalling pathways triggering apoptosis, cell cycle arrest or senescence and pathways of DNA repair. More specifically, we hypothesise that the combined status of p53-/pRb-pathway integrity and integrity of DNA repair mechanisms decide whether a cancer cell respond to DNA damaging drug or not. In the present program, we will test this hypothesis by state of the art genetic and molecular analyses in a highly unique set of in-house biobanks. These biobanks include pre- and post-treatment samples from clinical studies where breast cancer patients have been treated with monotherapy in the timespan between diagnosis and surgery, with detailed recording of therapy response. This is an ideal study design since any molecular feature identified in the tumour samples can be linked directly to each patient’s response to a single drug. Subsequently, we will validate the potential findings by in vitro models. The aim and impact of the proposal is to decipher the molecular mechanisms of chemoresistance and thereby open new possibilities in the search for biomarkers with improved predictive value, and further to fuel future research on strategies to circumvent drug failure.