Vaccines that induce broadly protective antibodies against influenza

Dagens influensavaksiner har kun en moderat effekt. En hovedutfordring er at produksjonen som i dag baserer seg på befruktede hønse-egg er tidkrevende, noe som medfører at valget av hvilke virusstammer som skal inngå i en influensavaksine er basert på en kvalifisert gjetning av hvilke virusstammer som mest sannsynlig vil forårsake neste års epidemi. De vaksinene som brukers i dag beskytter ved å indusere antistoff som er spesifikke for en bestemt type influensa, så til og med små variasjoner mellom virusene som er satt inn i vaksinen og de som sirkulerer i befolkingen kan medføre at vaksinen får markant lavere effekt. Det er to ulike strategier som kan øke effekten av dagens vaksiner. For det første kan man utvikle vaksineformater som tillater rask produksjon, og på den måten redusere tiden mellom valg av vaksinekomposisjon og vaksinering av befolkningen. Den reduserte produksjonstiden vil gjøre det lettere å forutsi hvilke virus som kommer til å forårsake den neste epidemien. En annen strategi er å utvikle vaksineformater som kan gi bred beskyttelse mot ulike typer influensavirus. Slike vaksiner bør kunne beskytte ikke bare mot sesonginfluensa, men også mot et uventet utbrudd av en influensastamme med pandemisk potensiale. En forutsetning for å kunne utvikle vaksiner som gir bred beskyttelse er kunnskap om hvordan gjentatt eksponering for litt ulike versjoner av vaksiner eller virus vil påvirke dannelse og effekt av nye antistoffer. Vi har gjennomført en forsøksserie der vi kvalitativt vurderte hvordan hukommelsesresponser vil re-aktiveres når man sekvensielt utsettes for ulike varianter av antigen. Fra disse museforsøkene valgte vi ut BCR-sekvenser fra enkeltcelleisolering av influensa-spesifikke B-celler, og produserte de tilhørende antistoffene. Vi har så analysert affinitet på de produserte antistoffene, og vil nå som siste trinn gjøre en evaluering av deres effektorfunksjoner.

Current influenza vaccines are only moderately effective. The production time is in best case scenarios between 6-8 months, which leads to frequent mismatches between circulating epidemic strains and vaccine contents. Since conventional vaccines can only protect against a particular strain, even minor antigenic changes will render the vaccine inefficient. Furthermore, antigenic shifts will with unpredictable intervals lead to reassortment of high-pathogenic viruses with pandemic potential. WHO has declared it a great need to develop novel vaccine strategies for induction of broader protection (WHO, August 2016). Here, the main aim is to develop a vaccine that can confer broad and lasting protection against influenza. This will be achieved by mixing of a large number of different HAs to "blind" immunodominant and strain-specific epitopes, with the aim of steering immunity towards conserved but less immunogenic epitopes. In order to secure sufficient levels of immune responses for protective efficacy, the HAs in the mixture will be linked to a targeting moiety that directs the vaccine proteins specifically to the most relevant receptors on antigen presenting cells (APC). The immunological mechanisms associated with broad protection against influenza, and other variable and complex pathogens, are poorly characterized. Thus, an important aim of the present proposal will also be to characterize the antibody repertoire induced by the APC-targeted vaccine mixture. More specifically, antibodies from single germinal center cells will be sequenced, and the resulting sequences used for generation of the corresponding antibodies to allow for characterizations of protective efficacy. Such results will be highly relevant also for vaccine development against other pathogens exhibiting high genetic variability.