Characterisation of cis-regulatory variations that dysregulate driver microRNAs in cancer

Når personer som står overfor kreft søker medisinsk hjelp, håper de på behandling skreddersydd nøyaktig etter deres behov. Denne personlige tilnærmingen, kjent som personlig eller presisjonsmedisin, er det ultimate målet innen helsevesenet. Å oppnå dette målet krever at leger har detaljert kunnskap om hver pasients unike genetiske sammensetning. Denne informasjonen er avgjørende for å forstå årsakene til kreft og anbefale egnede behandlinger. Vårt prosjekt hadde som mål å utvikle datamaskinbaserte ressurser og brukervennlige programvareverktøy som hjelper oss med å bedre forstå og prioritere spesifikke genetiske variasjoner som fungerer som "brytere" som kontrollerer aktiviteten til gener. Mutasjoner i disse bryterne har gjentatte ganger vist seg å spille en vital rolle i utviklingen og progresjonen av kreft. Målet vårt var å forbedre vår forståelse av de ikke-kodende delene av DNA-et vårt, med spesielt fokus på hvordan visse proteiner, kalt transkripsjonsfaktorer, samhandler med DNA for å kontrollere genaktivitet. Denne kunnskapen hjelper oss med å studere hvordan genaktivitet går galt ved kreft. For å takle utfordringen med å forutsi genetiske endringer knyttet til forstyrret genaktivitet ved kreft, utviklet vi nye dataverktøy og metoder. Disse verktøyene hjelper oss med å forutsi hvor transkripsjonsfaktorer samhandler med DNA, knytte disse forutsigelsene til ulike typer gener og forutsi endringer som forstyrrer nøkkelgener involvert i kreft. Vi brukte disse verktøyene på store datasett med data fra kreftceller og genaktivitet som ble levert av internasjonale forskningsgrupper. I løpet av prosjektet gjorde vi betydelige fremskritt i å forstå hvordan gener kontrolleres, og hvordan denne kontrollen feiler ved kreft. Vi undersøkte de direkte koblingene mellom proteiner kalt transkripsjonsfaktorer og DNA, studerte små RNA-molekyler kalt mikroRNA og hvordan de kontrollerer gener, og undersøkte virkningen av endringer i ikke-kodende DNA ved kreft. En av våre prestasjoner var å utforme et brukervennlig programvareverktøy som identifiserer direkte koblinger mellom transkripsjonsfaktorer og DNA. Dette verktøyet hjalp oss med å avdekke mange interaksjoner og kontrollpunkter, som nå er tilgjengelige i en offentlig database kalt UniBind. Vi forbedret også JASPAR-databasen, en mye brukt ressurs for å forutsi disse interaksjonene. Disse databasene blir nå anerkjent som verdifulle ressurser for forskere av ELIXIR Norge. Videre utvidet vi MirGeneDB-databasen for å inkludere mikroRNA-gener fra ulike arter. Ved hjelp av våre ressurser av høy kvalitet utviklet vi en metode for å forstå hvordan endringer i regulatoriske områder av DNA påvirker genaktivitet ved kreft. Våre funn viste at endringer i bindingssider for transkripsjonsfaktorer er knyttet til forstyrrelser i nettverk for genaktivitet hos kreftpasienter. Vi oppdaget også en sammenheng mellom en kjemisk endring i DNA kalt metylering og binding av transkripsjonsfaktorer, som kunne bidra til utvikling av kreft. Avslutningsvis bidrar forskningen vår til en bedre forståelse av hvordan gener kontrolleres, og gir innsikt i genetiske endringer knyttet til kreft. All data og alle verktøy vi har utviklet er tilgjengelige for offentligheten, noe som hjelper med å fremme forskning på dette feltet.

Our UniBind and JASPAR databases are internationally recognised resources used by the scientific community to study gene regulation. These databases are now recognized as national by ELIXIR Norway.

MicroRNAs (miRNAs) are a class of ~21nt-long RNAs involved in translation regulation controlling key cellular processes such as cell differentiation, growth, mobility, and apoptosis. Despite our knowledge on miRNA locations in the human genome, the grasp on their transcriptional regulation is limited. With miRNAs known to be involved in cancer initiation and progression, a better understanding of miRNA transcriptional regulation and its disruption in cancer is required. Transcription factors (TFs) and their DNA binding sites (TFBSs) act to modulate the rate of gene transcription. With increasing knowledge of regulatory regions associated with miRNA genes, we plan to predict which TFBSs are regulating these genes. These predictions will help us predict specific cis-regulatory variations (CRVs) disrupting cancer driver miRNA expression through TFBS alteration. Inherent to delineating CRVs is the need to improve TFBS and TF target predictions. The availability of computational models and a wealth of experimental data dedicated to the identification of TF-DNA interactions empowers our efforts to predict the specific locations of TFBSs by fusing computational and experimental approaches. In conjunction, we will implement new computational approaches for the prediction of TF targets and the underlying functional TFBSs. These predictions will enable us to predict the CRVs dysregulating miRNA transcription and contributing to cancer development in patients. In the proposed project, my group will develop novel computational resources, methods, and tools for improving TFBS predictions, predicting functional TFBSs associated with miRNA regulation, and predicting CRVs dysregulating driver miRNAs in cancer. Further, we will perform experimental validation to test the involvement of candidate driver miRNAs in cancer development. This work will further our understanding of miRNA gene expression regulation and will prioritize patient CRVs altering driver miRNAs in cancer.