Catalytic Enantioselective Sigmatropic Rearrangements of Vinyl Sulfonium Ylides

I dag er 68% av de topp 200 legemidlene på markedet kirale. Men til tross for at kiralitet er en viktig faktor i legemiddel utviklingen har eksisterende teknologi store begrensninger når det gjelder framstilling av kirale forbindelser som inneholder farmaseutisk viktige funksjonelle grupper, Målet med prosjektet var å utvikle nyskapende og effektiv technologi som gjør det mulig å introdusere farmaseutisk viktige grupper med kontroll av kiraliteten. For å nå målet valgte vi enantioselektiv metall karben kjemi. Normalt will substrater som inneholder heteroatomer, for eksempel sulfider, etere eller aminer, reagere med metalkarbener og generere tilsvarende ylider som will reagere videre i omleirings eller ring-utvidelses reaksjoner. Men under spesiele forhold kan karben intermediater funksjonalisere C-H bindinger i nærheten av heteroatomene istende for å føre til ylidedannelse. Med dette som bakgrunn har vi utviklet en effektiv regio- and stereoselektiv metode for funksjonalisering av fjernt liggende allyliske/benzyliske C-H bindinger i silyl etere ved bruk av rhodium karbenoider generert fra triazol og diazo forbindelser. We har også vist at de C-H funksjonaliserte produktene kan brukes til å framstille 3,4-disubstituerte L-proline analoger, som er et kjent strukturelement i biologisk aktive forbindelser som fenylkain syre. Prosjektet ble avsluttet etter et år da prosjektleder gikk over i en fast vitenskapelig stilling. Resultatene er publisert i En artikel i Angewandte Chemie (Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 7397 ?7402).

-

Innovative synthetic technology is the driving force for the next generation drug discovery. In order to optimize new lead drug candidates, pharmaceutical manufacturers require synthetic transformations that allow for generation of a wide number of chemical scaffolds. The CESSY project will be instrumental in this quest by providing a reaction platform, which can produce a diverse range of asymmetric chemical reactions. CESSY is not only designed with an industrial perspective, it can also open up new areas in basic academic research. For example, amines and alcohols are nucleophiles in most traditional organic transformations, however in the CESSY technology, amines and alcohols behave like in situ generated electrophilic sources. With the existing reaction technology, most of the organic reactions, such as amination, alkoxylation, alkylation, and trifloromethylation need to be conducted via separate reaction methods. In CESSY, one method (non-racemic sulfonium ylide rerrangement) can provide all these reactions in asymmetric fashion. The key concept of CESSY is a one-pot sequence of asymmetric metal carebenoid generation, sulfonoium ylide formation and sigmatropic rearrangement. The execution of CESSY involves two stages: 1) a development stage which focuses on contributions to new areas in basic academic research and 2) an application stage which focuses on contributions to relevant industrial applications such as short synthetic routes to the core part of bioactive natural products and drug molecules. This proposal includes both the transfer of knowledge to the host institution and the training of the candidate in new advanced techniques. Results have the potential capacity to increase the competitiveness of metal carbenoid and sulfur ylide chemistry and provide room for further studies at the fundamental and applied research level of advanced synthetic organic chemistry and asymmetric metal catalysis.