Tilbake til søkeresultatene

FRIMED2-FRIPRO forskerprosjekt, medisin og helse

Proteotoxicity in Chronic Pancreatitis and Diabetes

Alternativ tittel: Giftige proteiner i bukspyttkjertelbetennelse og diabetes

Tildelt: kr 9,9 mill.

Prosjektnummer:

289534

Søknadstype:

Prosjektperiode:

2019 - 2023

Geografi:

Fagområder:

Alvorlege nevrologiske lidingar som Parkinsons og Alzheimers sjukdom er karakteriserte ved at visse protein dannar aggregat, altså klumpar seg saman i hjernevevnaden. Målet med prosjektet vårt er å undersøkje om giftige effektar grunna samanklumping av protein spelar ei rolle også ved sjukdomsprosessar i bukspyttkjertelen. Vi studerer fordøyingsenzymet karboksylester-lipase (CEL), som vi tidlegare har oppdaga er involvert i utviklinga av nokre former for bukspyttkjertelbetennelse (pankreatitt) og diabetes. Dei sjukdomsframkallande CEL-variantane er forårsaka av mutasjonar som øydelegg den eine enden av enzymet, noko som igjen utløyser proteinaggregering og stressreaksjonar inne i cellene. Hypotesen vår er at dei unormale CEL-molekyla startar ein nedbrytande sjukdomsprosess i bukspyttkjertelen. I prosjektet nyttar vi eit mangfald av molekylære og cellulære metodar for å analysere genetiske variantar av CEL som har blitt funne hos pasientar med sjukdom i bukspyttkjertelen. Vi veit allereie at nokre CEL-variantar dannar aggregat både inni og utanpå cellene, og vi undersøkjer no om samanklumpa CEL-molekyl kan spreie seg direkte frå celle til celle. Deretter vil vi teste om dei vert tekne opp av dei insulinproduserande cellene i bukspyttkjertelen og om dette kan påverke cellefunksjonen negativt og føre til diabetes. Denne modellen har vi det siste året funnet nokre haldepunkt for. Vidare veit ein at visse sjukdomsprosessar i bukspyttkjertelen kan attskapast ved å uttrykke det øydelagde proteinet i forsøksdyr. I prosjektet har vi difor laga to ulike musestammar der forsøksdyra sitt CEL-protein er erstatta med sjukdomsframkallande delar av det menneskelege CEL-proteinet. Desse musene syner klare teikn på betennelse i bukspyttkjertelen. Effekten samsvarer med det ein ser i menneske som er berarar av dei sjukdomsframkallande CEL-variantane. Muser blir no utsette for ulike typar stress som aukar risikoen for utvikling av diabetes. Våre studiar tyder på at samanklumping av fordøyingsenzym er ein ny type mekanisme som gir sjukdom i bukspyttkjertelen. Prosjektet vil også kunne gi generell kunnskap om korleis endringar i et protein kan resultere i nedbrytande sjukdom hos mennesket.

Formation of protein aggregates is a fundamental characteristic of many degenerative disorders. We have discovered that aberrant variants of the digestive enzyme carboxyl-ester lipase (CEL) are involved in the development of chronic pancreatitis and diabetes. The pathogenic molecules are generated by mutations that change the repetitive tail region of CEL. We have found that these CEL variants cause the protein to misfold, triggering endoplasmic reticulum (ER) stress and the unfolded protein response. When such processes do not restore protein balance in the ER, cellular function becomes severely impaired, defining the misfolded molecules as proteotoxic. Our overriding hypothesis is that proteotoxic lipase molecules can initiate a degenerative disease process in the pancreas. Hence, we will systematically analyze CEL mutations discovered in patients by employing a diversity of molecular and cellular methods. Based on our observation of extracellular CEL aggregates, we will also investigate whether misfolded CEL molecules can spread directly from cell to cell and be taken up by pancreatic endocrine cells, negatively impacting their function. Moreover, we propose that pancreatic degenerative disease can be recapitulated in animals by organ-specific expression of pathogenic human CEL variants. We will therefore construct humanized knock-in mice models where the tail of the mouse Cel protein is replaced by either the normal tail or two pathogenic repetitive tail sequences from the human CEL protein. These mice will be exposed to environmental stressors known to induce pancreatitis and diabetes. Completion of our studies will establish mutation-induced misfolding of digestive enzymes as a relevant disease mechanism in the pathogenesis of chronic pancreatitis and diabetes. The project will also yield general knowledge about how changes in a repetitive protein domain cause human degenerative disease, thereby defining key initial events in protein aggregation disorders.

Publikasjoner hentet fra Cristin

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Aktivitet:

FRIMED2-FRIPRO forskerprosjekt, medisin og helse

Finansieringskilder