DL: Pipeline for individually tailoring new treatments in hematological cancers (PINpOINT)

De blodkrefttypene som ble undersøkt i prosjektet (hovedsakelig AML, CLL og multippel myelom) har mange behandlingsalternativer, men behandlingen er ofte ikke kurerende. Det primære målet med PINpOINT-prosjektet var å utvikle og validere metoder for å teste effekten av tilgjengelige kreftmedikamenter på pasientprøver ex vivo. Vi undersøkte også effekten av kombinerte medikamenter ved hjelp av disse metodene. Vi brukte disse dataene til å beskrive synergien mellom medikamentene og modellere dataene for å kunne forutsi optimale medikamentkombinasjoner med god behandlingseffekt, og vi validerte noen av disse medikamentene og medikamentkombinasjonene i dyremodeller. Videre utviklet vi, ved hjelp av disse dataene i tillegg til andre typer heterogene data (slik som sekvenseringsdata og strømcytometridata), en diagnostisk prosess der resultatene kan brukes til å støtte kliniske behandlingsbeslutninger. Dette prosjektet har resultert i flere publikasjoner (samt manuskripter som fortsatt er under utarbeidelse eller som er i ulike stadier av publiseringsprosessen) der (i) store datasett har blitt gjort offentlig tilgjengelige for gjenbruk av andre forskere; (ii) omfattende bioinformatikkprosesser er beskrevet for å designe og gjennomføre storskala drugscreens; (iii) nye statistiske verktøy er presentert for å modellere, forutsi og analysere medikamentresponsdata. Til slutt har manuskripter blitt publisert som beskriver nye strategier for mer nøyaktig stratifisering av pasienter i risikogrupper, og som rapporterer tidlig-respons biomarkører som predikerer behandlingsutfallet med høy statistisk signifikans. Metodene som er utvikles brukes nå i klinske studier på pasienter.

Følgende effekter kan listes: 1. For forskningsfeltet: -Det er utviklet nye og forbedrede metoder for å undersøke sensitivitet for kreftlegemidler i pasientprøver fra pasienter med blodkreft (funksjonell presisjonsmedisin) og til å forutsi behandlingsrespons, spesielt for kombinasjoner av medikamenter. - Vi har levert standardiserte, detaljerte protokoller for funksjonell presisjonsmedisin for blodkreft som vil hjelpe feltet med å harmonisere metoder og gjøre data mer sammenlignbare mellom ulike sentre. – Vi har utviklet Phenopop, en metode for å kartlegge utvikling av undergrupper av kreftceller som er sensitive eller motstandsdyktibe mot ulike medikamenter. 2. Av potensiell relevans i klinikken: - Utvikling av nye beslutningsverktøy som kan brukes i klinikken i fremtiden for å bestemme behandling for pasienter med akutt myelogen leukemi og kronisk lymfatisk leukemi. Disse metodene er bredt anvendelige på andre hematologiske sykdommer for å bestemme behandling og forutsi behandlingsresultater og brukes nå i kliniske studier. 3. Utvikling av kompetanse: - Flere doktorgradsstudenter, enten ansatt på prosjektet eller tilgrensende prosjekter har hatt nytte av miljøet rundt PINpOINT prosjektet. En rekke postdoktorer har bygd kompetanse og og vi har utviklet kunnskap om hvordan man kan bruke screening for legemiddelsensitivitet i funksjonelle presisjonsmedisinske tilnærminger.

Hematological cancers are well suited to leverage the power of digital analysis to tailor drug therapy. Here, we will implement cancer drug sensitivity screening (CDSS) using a large panel of FDA approved and developmental drugs. Guided by predictive statistical models we aim to identify tailored treatments for individual patients in hematological cancer. Our pipeline involves database integration and network modeling of cancer cell signaling, ultimately supporting clinical decisions on individualized treatments. This unique pipeline incorporates modeling the patient's own tumor cells with top drug candidates in in-vitro and ex-vivo systems, in addition to in-vivo systems (patient derived mouse and zebrafish xenografts). The knowledge gained from this integration of computational analysis and cancer drug discovery will be channeled into an iterative learning cycle of systems medicine, to deliver new modalities to combat hematological cancer in individual patients. The successful implementation of this project will capitalize on the recent advances in cancer-precision medicine by translating the massive silos of -omics data currently being generated into actionable therapy in the clinic. It will bring together a network of multi-disciplinary groups of clinicians, molecular cell biologists, chemists, bioinformaticians, statisticians and systems-biologists at the national level. In addition it will network into the National Centre for Digital Life through our collaborations, prominent systems biology groups at FIMM, and Universites of Cambridge, Copenhagen, Heidelberg and Minnesota. The proposed project provides an ideal platform for innovation and commercialization that fits the call for proposals. It incorporates alliances with Big Pharma companies, harnessing the potential of this pipeline in their discovery programs and a Norwegian bioinformatics SME will have the opportunity to collaborate and analyze key proof-of-concept data for their software solutions.