Characterization of the immunological mechanisms induced in blood and tumor following treatment with the therapeutic cancer vaccine UV1.

Dette prosjektet hadde som formål å beskrive de immunologiske mekanismene indusert av den utprøvende behandlingen UV1 i kombinasjon med annen immunterapi. UV1 er en kreftvaksinekandidat utviklet av det norske selskapet Ultimovacs. Ved å vaksinere med UV1 dannes en immunrespons mot kreftceller som, i kombinasjon med annen immunterapi, kan lede til økt drap av kreftceller og et bedre klinisk utfall for behandlede pasienter. UV1 har blitt undersøkt i fire fase 1-studier, enten som eneste behandling eller i kombinasjon med annen immunterapi. Pasientene inkludert i disse kliniske studiene har donert vevsprøver fra sin svulst og blodprøver til immunresponsanalyser. Omfattende analyser av immunresponsen har blitt utført med hjelp av høyteknologiske og moderne metoder. Vi sammenlignet dynamikken til immunresponsen på tvers av tre fase 1-studier med UV1, enten med annen immunterapi (ipilimumab) eller som eneste behandling. Vi observerte at immunresponses oppstod hyppigere og raskere når vaksinen ble gitt sammen med annen immunterapi. Immunresponsen viste seg å vedvare i pasientene over mange år (opp til 7.5 år) og hadde betydelig fluktuasjon. I enkelte tilfeller sammenfalt denne fluktuasjonen med kliniske observasjoner som tilbakefall av kreftsykdommen. Vi observerte også at pasienter som viste vaksineinduserte immunresponser hadde lengre overlevelse enn pasienter uten en immunrespons mot vaksinen. Disse resultatene er sammenfattet i en vitenskapelig artikkel publisert i det prestisjefylte tidsskriftet Journal for ImmunoTherapy of Cancer publisert i mai 2022. Vi har konkludert analyser av pasientmateriale fra en klinisk studie med UV1 i kombinasjon med immunterapien ipilimumab. Vi har undersøkt uttrykket av målet for vaksinen (telomerase) i vevsprøver fra pasientenes svulst, samt kartlagt infiltrasjonen av T celler før og etter behandlingen. Videre har pasientenes svulst blitt karakterisert med hjelp av gensekvensering. Resultatene fra disse analysene er sammenfattet i en vitenskapelig artikkel publisert i Journal of Translational Medicine i september 2022. Den seneste kliniske studien med UV1 undersøkte vaksinen i kombinasjon med annen immunterapi (pembrolizumab) hos 30 pasienter med malignt melanom. Fra denne studien har vi utført tilsvarende analyser; omfattende karakterisering av pasientenes svulst og immunrespons i blod. De kliniske resultatene fra studien og analyser på vevsprøver ble presentert som en muntlig presentasjon under hovedprogrammet på Society for Melanoma Research-konferansen i Edinburgh i oktober 2022. Disse dataene vil bli publisert i en vitenskapelig artikkel planlagt innsendt ila. 2022.

The results generated from the project have had a considerable impact on the research field. The project uncovered previously unknown characteristics of the UV1 vaccine, including the durability and phenotype of the immune response. These findings are very important for understanding the mechanisms of action of a therapeutic vaccine, and how the immune response may translate into clinical efficacy. We have also uncovered the expression pattern of the target antigen, telomerase, gaining new knowledge relevant for its targeting through both vaccination and other modalities. We discovered novel biomarker data that may be important in guiding the further development of telomerase-targeting therapeutic cancer vaccines. We have also established international relationships with key academic and industrial researchers within our field. These collaborations will continue beyond this project.

This industrial Ph.D. project is a collaboration between Ultimovacs AS, located in Oslo Cancer Cluster Incubator, Oslo University Hospital and The University of Oslo. The Ph.D. candidate for this project is Espen Basmo Ellingsen, employed by Ultimovacs. The project aims to characterize the immunological mechanisms induced by treatment with a peptide-based therapeutic cancer vaccine. The research project will be based on analyses of biological material collected in clinical trials sponsored by Ultimovacs, and will be accomplished by implementation of genetic, molecular and computational approaches. The results of the analyses will be correlated with radiologically assessed tumor response and clinical outcome of the patients. The objective of this research project is to elucidate the immunological mechanisms underlying the interplay between immune activation provoked by vaccination with UV1 and inhibition of tumor resistance mechanisms and peripheral immune tolerance induced by immune checkpoint blockade, and how biological factors affect the efficacy of the combination therapy. The primary research objective is to investigate whether epitope spreading, seen as diversification of the recognition of cancer neoantigens, is the immunological mechanisms underlying tumor response and clinical benefit from vaccine and immune checkpoint blockade combination therapy. The secondary objective is to establish the intratumoral role of these induced T cells by quantitatively and qualitatively assess the tumor-infiltrating lymphocytes. This project will give an increased understanding of the immunological mechanisms induced with this type of therapy and provide knowledge to further develop the field of immunotherapy. This industrial Ph.D. project will be centered at Ultimovacs AS and Oslo University Hospital, Department of Tumor Biology, but will include collaborations with OUS, Department of Cellular Therapy; Martin Luther University of Halle-Wittenberg and OncoImmunity AS.