The combined role of genetic and environmental risk factors in the gender-specific development of severe tinnitus

Tinnitus er den mest hyppige fantomsykdommen, og påvirker 70 millioner individer i Europa. Forekomsten øker drastisk med alderen, der nesten 40 % av de eldre opplever tinnitus. Det kan være sterkt invalidiserende, øker risikoen for sykefravær, uførhet og til og med selvmord. Mens prevalensen er høyere hos menn, viser kvinner større psykologisk belastning og tap av livskvalitet, noe som tyder på at ulike mestringsmekanismer spiller inn hos de to kjønnene. Fra et genetisk perspektiv fant vi nylig at spesifikke former for tinnitus viste betydelig arvelighet hos menn. Men når de var adskilt etter alder, viste unge kvinner å inneha en høy genetisk innflytelse. På dette grunnlaget har TIGER som mål å gi tre viktige innsikter som trengs for langvarig forebygging og terapi for tinnitus: i) identifisering av miljørisikofaktorer for å definere ikke-genetiske risikoer for å utvikle alvorlig tinnitus; ii) identifisering av nye genetiske og blodbiomarkører. Innsikten fra de to første målene vil bli brukt til å iii) stratifisere sykdomsrisiko og utarbeide forebyggende medisinske anbefalinger for høyrisikoundergrupper av tinnituspasienter. De første trinnene i prosjektet vårt hadde som mål å identifisere om kjønn påvirket forholdet mellom tinnitus og viktige risikofaktorer som hodepine, kjeverelaterte smerter og overfølsomhet for lyder. I motsetning til våre forventninger fant vi ingen signifikante bevis. Imidlertid oppdaget vi at påvirkningen av genetikk på alvorlig tinnitus var dominerende hos kvinner, i større grad enn hos menn. Slik klarte vi å identifisere de første genetiske markørene assosiert med tinnitus ved hjelp av de nyeste teknologiene innen genetisk forskning.

The results described are grouped according to the three principal goals of TIGER. Note that we describe only those results where a member of the Norwegian team was involved. 1.) The very first analyses carried out within TIGER focus on a set of key co-morbidities frequently reported by tinnitus patients in order to improve the understanding of their (joint) occurrence and possible causal relationships. These co-morbidities are temporo-mandibular joint (TMJ) disorders, headaches, and hyperacusis. In three sequential studies (Edvall et al. 2019, Lugo et al. 2020, Cederroth et al. 2020), we showed the lack of sex-influences in their association with tinnitus. Moreover, TIGER proposes that the mechanisms underlying tinnitus with hyperacusis are distinct from those associating tinnitus with TMJ or headache. These findings base on a deep phenotyping strategy. 2.) In Trpchevska et al. (2020) we estimate the prevalence of self-reported bilateral, unilateral, constant, and severe tinnitus in the general population. Our ?ndings strongly support the notion that genetic factors impact on the development of (severe) tinnitus. This provided additional insight into the relationship of tinnitus severity and sex, which was useful for the design of our subsequently carried out genetic study. The results of this study are presented in Gallego-Martinez et al. (2022): using coding and non-coding rare variants to target candidate genes in patients with severe tinnitus, we found an enrichment of rare missense variants in 6 and 8, respectively, high-constraint genes in two cohorts. Concerning the identification of tinnitus-relevant biomarkers, our analyses show that a link between circulating inflammatory and neurology proteins in plasma and constant / chronic tinnitus cannot be established (Cederroth et al., 2023, submitted). Moreover, on a supplementary clinical sample we could establish that the link between common blood parameters and tinnitus is at best very limited (Bulla et al., 2023, submitted). 3.) In preparation of the risk analysis to be carried out within the last project goal, we developed two statistical modelling approaches suitable for the analysis of longitudinal data. Both fall into the class of hidden (semi-)Markov models: first, we developed Bayesian estimation techniques for mixed hidden semi-Markov models (Haji-Maghsoudi et al., 2021). Secondly, we developed a highly efficient estimation framework for hidden Markov models (Bacri et al. 2022, Bacri et al. 2023, submitted). It was originally planned use this modelling class for estimating risk models before the end of the project. Unfortunately, this part has only been delayed. However, in Edvall et al. (2022) we were already able to improve our understanding of the dynamics of transitioning between occasional and constant tinnitus in a longitudinal setting.

See attached files.