Turning recessive epitopes into dominant epitopes: Application to a universal influenza vaccine

Den største utfordringen innen vaksineutvikling er å lage vaksiner mot virus som forandrer seg hyppig, slik som influensavirus, HIV og COVID-19. Problemet er at forandringene ofte endrer de strukturene som antistoffer er rettet mot. Derfor, når virus forandrer seg, vil det unnslippe destruksjon mediert av antistoffer. Problemet ville løses hvis vaksiner kunne indusere antistoffer som binder konserverte strukturer som ikke endrer seg mellom virus. Dessverre er det slik at konserverte strukturer er dårlige til å indusere antistoffer. Slike strukturer kalles derfor for immunorecessive (underdanige) strukturer. For å løse dette problemet vil vi i dette prosjektet utvikle en vaksinestrategi som gjør at recessive strukturer blir dominante. Basis for prosjektet er som følger: Vaksinemolekyler som uttrykker to kopier av en struktur induserer sterke antistoffsvar mens vaksinemolekyler som bare har en kopi induserer svake antistoffsvar. Derfor, hvis man kunne lage vaksinemolekyler som uttrykker to kopier av immunorecessive strukturer, og bare en kopi av en immunodominant struktur, så ville målet kanskje kunne oppnås. Slike vaksinemolekyler kan lages med en teknologi som prosjektleder og medarbeidere har utviklet. Forsøkene vil bli utført med et influensaprotein, hemagglutinin, som antigen. Håpet er at den nye strategien vil indusere kraftige antistoffresponser mot konserverte strukturer på hemagglutinin (HA), og derfor gjøre det vanskelig for virus å unnslippe antistoffene. Prosjektet vil benytta en nyutviklet vaksineplattform som veileder antigenet til de immune cellene som starter den adaptive immunresponsen, det vil si de antigen presenterende celler (APC), på en fokusert måte. De første DNA vaksinene er laget og preliminære forsøk in vitro og in vivo for å bekrefte kvaliteten på DNA vaksinene er i gang. Innledende forsøk i mus er lovende. Disse forsøkene er rettet mot sesonginfluensa. Forsøkene vil utvides til fugleinfluensa og pandemisk influensa. Deretter vil forsøkene utvides til ilder og aper for å kunne legge forholdene til rette for kliniske utprøvninger hos mennesker. Forhåpentligvis vil prosjektet resultere i en generell vaksineteknologi som kan omgjøre immunorecessive strukturer til dominante. Denne vaksineteknologien vil være viktig ikke bare for influensa, men også for andre typer sykdommer slik som HIV og COVID-19.

It has been problematic to generate vaccines against viruses that change frequently, such as influenza virus and HIV. The problem is that the changes (mutations) primarily affect the sites against which antibodies are typically directed; these sites are called immunodominant sites. The problem would be solved if vaccines could induce antibodies that bind conserved sites that do not mutate very much. Regrettably, such sites elicit only poor immune responses and are thus called immunorecessive sites. To solve this problem, this proposal aims at developing a vaccine technology that turns immunorecessive sites into immunodominant sites, and vice versa. This objective may be accomplished the following way: since bivalency of a site in vaccine molecules induces strong immune responses while monovalency induces only weak responses, vaccine molecules can be constructed where immunorecessive sites are made bivalent while immunodominant sites are made monovalent. Such manipulation of valency can easily be done in a heterodimeric vaccine format that PI and colleagues have developed. The proof-of-concept experiments will be done in influenza with use of hemagglutinin (HA) profusely expressed in the viral membrane, as antigen. The hope is that this strategy will result in strong immune responses against conserved epitopes on HA, thus making it difficult for influenza virus to escape immunity. Preliminary experiments in mice are encouraging. Experiments will be extended to avian and pandemic flu in addition to seasonal flu. Experiments will be translated to ferrets and non-human primates and finally to humans. The project will hopefully result in a novel vaccine technology that can turn recessive epitopes into dominant ones. This would be a ground-breaking result that would surpass the forefront of international research in this field. The results are not only relevant for influenza but also other viral diseases such as HIV.