Digital design of antibodies

Antistoffer utgjør en vesentlig del av vårt immunforsvaret ved å de spesifikt kan bekjempe infeksjoner. Som sådan er antistoffer naturlige terapeutiske molekyler. Faktisk er såkalte monoklonale antistoffer den raskest voksende klassen med biologiske medisiner, og har revolusjonert behandlingen av en lang rekke sykdommer. Imidlertid er nåværende strategier for utvikling av monoklonale antistoffer i hovedsak stokastiske, kostbare og tidkrevende. Derfor er det et behov for mer innovative og sofistikerte strategier for design av neste generasjon med skreddersydde antistoffer. I dette tverrfaglige prosjektet er målet å utvikle en digital antistoff-basert plattform (DigiAb), som ved maskinlæringsdrevne beregninger vil guide design og seleksjon av antistoffer med fordelaktig farmakokinetikk og optimal evne til å binde sitt mål. Dette vil vi oppnå ved å kombinere avanserte biokjemiske metoder med beregningsmodellering ut fra sekvensdatabaser i et akademisk-industrielt samarbeid. Prosjektet vil avdekke nye prinsipper innen antistoffbiologi i lys av maskinlæring, som vil bane vei for digital design av skreddersydde terapeutiske antistoffer.

Antibodies are key molecules of our immune system and fight infections with exquisite specificity. As such, antibodies are natural therapeutics. In fact, so-called monoclonal antibodies are the fastest growing class of biological drugs and have revolutionized the treatment of human diseases. However, current platforms for design and selection of monoclonal antibodies are essentially stochastic, expensive and time-consuming. Therefore, there is an urgent need for more innovative and sophisticated strategies for designing the next-generation of tailored antibodies. Two major desirable features of therapeutic antibodies are: (1) long plasma half-life and (2) fine-tuned target specificity. Recent data have revealed surprisingly large differences in plasma half-life of such antibodies. The reasons for this, however, remain poorly understood, but are clearly related to the antibody variable region. In addition, our preliminary data suggest that antibodies binding the same target vary widely in their sequence composition. How specificity is encoded into the antibody variable region remains equally unclear. Thus, in order to digitize antibody discovery, there is a need to gain a comprehensive understanding of how antibody variable region sequences affect antigen binding and half-life, and hence therapeutic outcome. In this transdisciplinary project, we aim to develop a digital antibody discovery platform (DigiAb) that will allow machine-learning-driven computational selection and design of antibodies with both favorable target specificity and superior plasma half-life. This will be achieved by combining state-of-the-art biochemical methodology with computational modeling of single-cell antibody sequencing datasets in an academic-industry collaboration. Our project will reveal new principles in antibody biology and machine-learning for antibody discovery, which will pave the way for rule-driven fast and effortless digital design of tailored therapeutic antibodies.