Quantitative Adverse Outcome Pathway Assisted Risk Assessment of Mitochondrial Toxicants

Skadelige kjemikalier som slippes ut i miljøet kan ha negativ påvirkning på mennesker og miljø. Nåværende sikkerhetsvurderinger av kjemikalier er svært avhengig av informasjon fra standardiserte laboratorietester for toksisitet. På grunn av det store antallet kjemikalier (>147 millioner i CAS-registeret) vil det ikke være gjennomførbart, kostnadseffektivt eller etisk å uføre tester for alle disse. I tillegg oppfordres det til redusert bruk av forsøksdyr og det har blitt mer søkelys på dyrevelferd i etablerte regulatoriske rammeverk (f.eks REACH) og i nylige initiativer (f.eks. dyrevelferdsloven). Det er derfor et akutt behov for nye tilnærmingsmetoder (New Approach Methods, NAMs), som er kostnadseffektive av natur, og full implementering av de 3Rer (Reduce, Replace, Refine) for å forbedre nåværende risikovurdering av kjemikalier og regulatoriske prosesser. Eksempler på slike NAMs er cellebaserte metoder som kan gi store mengder informasjon på kort tid, genetiske verktøy og modeller for prediksjon/ekstrapolering (f.eks kvantitative adverse outcome pathways - qAOP). RiskAOP er et bevis-av-konseptet-prosjekt med målsetting om å demonstrere hvordan NAMs kan brukes for å forbedre tradisjonelle toksisitetstester, og hvordan nye datamodeller og matematiske modeller som qAOP kan utvikles basert på tilgjengelig eksperimentelle data og deretter brukes til å predikere risikoen av kjemikalier. Prosjektet fokuserer på kjemikalier som gir en dysfunksjon i mitokondrier (celleorganelle som lager energi) i nøkkelarter i ferskvann (andemat, vannloppe og sebrafisk) fra ulike trofiske nivåer. RiskAOP ledes av Norsk institutt for vannforskning (NIVA). Prosjektgruppen består av nasjonale og internasjonale eksperter innen (øko)toksikologi, fysiologi, kjemi og data/matematisk modellering med et felles mål om å redusere laboratorieforsøk med dyr, forbedre risikovurdering av kjemikalier og forbedre miljøkvaliteten for både mennesker og dyreliv. RiskAOP har publisert en rekke viktige artikler i tidsskrifter med høy effekt som Environmental Science & Technology og Journal of Hazardous Materials. En av AOPene er godkjent av OECD WPHA/WNT og publisert på OECDs nettsider. Prosjektdeltakerne har vært aktivt involvert i ulike typer workshops og seminarer knyttet til alternativer til dyreforsøk og neste generasjons risikovurderingsmetoder. For mer informasjon, besøk prosjektets hjemmeside (https://www.niva.no/en/projectweb/riskaop).

Due to the high number of chemicals and species in the world, it is not possible to assess the risk of every chemical to human and ecosystems. Cost-effective ecotoxicity testing strategies with reduced laboratory animal use are highly demanded. New Approach Methodologies (NAMs), such as high-throughput screening and high-content toxicogenomics tools, in combination with quantitative Adverse Outcome Pathways (qAOPs), mathematical/computational prediction models that capture the complexity of toxicological responses across multiple levels of biological organization, are potential solutions to more cost-efficient ecological risk assessment (ERA) of chemicals and reducing laboratory animal tests. The RiskAOP project is therefore proposed as a proof-of-concept study to develop qAOPs and evaluate their applicability in ERA, using chemical-mediated mitochondrial dysfunction as a demonstrative case. The RiskAOP project has an overarching goal to demonstrate the usefulness of qAOPs and NAMs for ERA and regulatory decision-making. The objectives are: 1) Develop new AOP networks and associated NAMs for testing of mitochondrial toxicants; 2) Generate new experimental data for mechanistic and quantitative understanding of chemical-mediated mitochondrial dysfunction across different trophic levels; 3) Develop novel qAOP network models and evaluate their robustness and applicability for hazard assessment towards regulatory needs; 4) Propose new strategies for qAOP assisted risk assessment and regulatory decision-making. The RiskAOP project has a high ambition level due to its highly innovative nature. The proposed activities and anticipated outputs may potentially have great impact on both research and society, such as generation of new knowledge, tools and concepts, promotion of alternative approaches to animal testing and arousing public awareness on environmental contamination.