Deciphering the molecular and functional heterogeneity of group 2 innate lymphoid cells in cancer.

Kreft, med sin komplekse etiologi og utvikling, fortsetter å stille store utfordringer for medisinsk fagmiljø. I kjernen av denne sykdommen handler det ikke bare om ukontrollert cellevekst, men også om hvordan disse ondartede cellene samhandler med sitt miljø, spesielt komponentene i immunsystemet. Gjennom årene, ettersom vår forståelse av kreft har utviklet seg, har også vår erkjennelse av hvor viktig immunsystemet er for modulering av kreftprogresjon. Noen ganger gjenkjenner immunsystemet og bekjemper effektivt ondartetheten, noe som fører til utryddelse av svulster. Andre ganger kan kreftceller unngå eller til og med undertrykke immunresponsene, noe som banebryter for svulstvekst og metastase. Den rene kompleksiteten i disse interaksjonene kan variere på tvers av krefttyper og stadier, og selv blant individer med samme type kreft. Fra disse innsiktene kommer det lovende feltet av immunterapi. Ved å utnytte vår voksende kunnskap om hvordan immunceller gjenkjenner og reagerer på kreftceller, kan vi designe behandlinger som forsterker kroppens naturlige forsvar mot svulster. I stedet for en "one-size-fits-all"-tilnærming kan terapier skreddersys basert på individets unike immunlandskap og de spesifikke interaksjonene som forekommer mellom deres immunceller og kreftceller. Vår forskning fokuserer på et nylig anerkjent medlem av familien av medfødte lymfoide celler (ILC): gruppe 2 medfødte lymfoide celler (ILC2s). Til tross for fraværet av antigenreseptorekspression, parallelliserer de adaptive hjelper T (Th) celler på grunn av sammenlignbar uttrykk av transkripsjonsfaktorer, produksjon av cytokiner, og funksjonelle egenskaper. ILC2s, preget av uttrykk av GATA-3 transkripsjonsfaktor og produksjon av store mengder type 2 cytokiner ved eksponering for stimuli som IL-33 og IL-25, blir ofte sett på som den medfødte parallellen til Th2-celler. Mens ILC2s hovedsakelig fungerer som førstelinjeforsvarere mot parasittiske invasjoner som fremkaller type 2 immunreaksjoner, ser de også ut til å påvirke tumorigene veier. Det spesifikke forholdet mellom ILC2s og tumore celler forblir uklart, med data som peker på både pro-tumor og anti-tumor roller. Våre data antyder at denne doble karakteren kan være rotfestet i ILC2s molekylære mangfold. I studier som bruker B16F10 musemelanom, identifiserte vi et unikt molekylært mønster i ILC2s knyttet til deres anti-tumor egenskaper. Melanomer som gjennomgår veksthemmelse i IL-33 behandlede mus viste en økning i antall ILC2s med dette spesielle mønsteret. Bemerkelsesverdig har dette samme mønsteret en positiv assosiasjon med forlengede overlevelsesrater i melanom-berørte mennesker. Samtidig demper melanomceller den tumoridale aktiviteten til ILC2s ved å modulere svulstens mikromiljø. Oppsummert fremhever våre funn potensialet til ILC2s i kampen mot melanom. Men det ser ut til at melanomer bruker flere taktikker for å motvirke ILC2s' anti-tumor egenskaper. Vi postulerer at ved å fokusere på dette spesifikke molekylære mønsteret og nøytralisere det fiendtlige mikromiljøet pålagt av ondartede celler, kunne vi forsterke deres anti-melanomeffektivitet og bane vei for innovative behandlinger som både er mer effektive og potensielt mindre giftige enn konvensjonelle kreftbehandlinger.

The outcomes of this project are significant in the realm of oncology and immunology. Foremost, the discovery of a distinct population of ILC2s connected with anti-tumor attributes represents a significant leap in our comprehension of ILC2 subsets and their interplay with malignant cells. This novel population, distinguished by its unique profile, has the potential to reshape therapeutic paradigms. With its inherent tumor-fighting characteristics, this ILC2 subset could pave the way for the development of innovative therapies that harness the body's own immune responses to combat malignancies, perhaps even providing a template to analyze such properties not only in melanoma but also in other tumor types. Furthermore, our introduction of the 3D skin melanoma spheroid-based model stands as a testament to the ingenuity of this research initiative. Traditional 2D models have had their limitations, often providing a more superficial understanding of cell-to-cell interactions. In contrast, our 3D spheroid model offers a more physiologically relevant environment, allowing for intricate cellular interactions to be observed in a manner reminiscent of actual tumor microenvironments. This innovative tool serves to bridge the gap between in vitro studies and in vivo realities. By using this model, we can gain invaluable insights into the dynamics of immune and cancer cell interactions, potentially unlocking novel intervention points for therapeutic targeting. In essence, the dual achievements of this project - both the identification of the unique ILC2 population and the development of the 3D spheroid model - underscore the project's transformative impact on cancer research. As we delve deeper into these discoveries, we stand at the precipice of potential advancements that could revolutionize how we understand, and more importantly, how we approach cancer therapeutically.

Cancer is associated with a heavy burden on society in terms of health and economic costs. Although great advances have occurred in the field of cancer immunotherapy, the benefit, to date, has been limited to a minority of patients with certain cancer types. In addition, as a result of more successful immunotherapy treatments, a significant subset of patients who initially respond but eventually relapse emerged. Group 2 innate lymphoid cells (ILC2s) represent the most recently identified member of the innate lymphoid cell (ILC) family. Their role in cancer seems contradictory, as they have been associated with tumor-suppressing as well as tumor-promoting activities. Therefore, the possibility to enhance and/or reorientate their tumor-suppressing and/or tumor-promoting activities, respectively, provides an attractive strategy in the field of cancer immunotherapy. This therapeutic strategy requires, however, a better understanding of the role and the mechanisms that regulate the function of ILC2s in different tumor sites, when facing complex interactions with the cellular and molecular components of the tumor microenvironment. Our preliminary data and the literature strongly support the hypothesis that the immune microenvironment is highly variable between different tumors or even areas of the same tumor. In addition, recent evidence indicates that metabolic pathways within the tumor microenvironment shape the diversity of infiltrating immune cells. Therefore, the current proposal aims to characterize ILC2s in different tumor areas and their contribution to the tumor growth as well as to assess the impact of tumor-derived lactic acid on the function of intratumoral ILC2s. A broader understanding of the relevance of ILC2s in cancer is essential towards the design of safe and successful therapeutic strategies.