An inverse translational research project for identifying new treatments for Parkinsons disease: The Epi-screening project

Målsetningen med dette prosjektet er utvikling nye og effektive behandlinger mot Parkinsons sykdom. Vi vil kombinere data fra de unike norske helseregistre med eksperimentelle studier i samarbeid med forskere i et av verdens ledende basal-forskningsmiljø. Dette er en innovativ og tverrfaglig studie og et såkalt «high risk / high gain» prosjekt der utfallet ikke er gitt, men der vi vil kunne identifisere ny behandling og utfordre dagens kunnskap om sykdommen. Vi vil først utføre en screening av de ca. 800 mest brukte medisinene registrert i det norske reseptregisteret som inneholder alle resepter brukt av alle nordmenn siden 2004. Vi vil se om bruk av noen av disse medisinene er assosiert med økt eller redusert risiko for å utvikle Parkinsons sykdom. Vi vil deretter utføre videre analyser av de mest lovende medisinene, der vi vil studere effekten av doser og tid som har gått mellom bruken av disse medisinene og tidspunktet for diagnosen av Parkinsons sykdom. Målet med disse analysene er å avsløre om assosiasjonene vi finner skyldes at Parkinson pasienter har brukt disse medisinene fordi de har Parkinsons sykdom - eller om sammenhengen faktisk reflekterer en reell endring i risikoen for å utvikle Parkinsons sykdom. I en siste fase av studien vil bringe listen av de mest attraktive medisinene til valideringsstudier der vi bruker eksperimentelle modeller på et molekylært nivå. Vi vil studere mekanismene som disse medisinene antas å være involvert i. Vi vil bruke dyremodeller og nerveceller dyrket fra menneskeceller. Effekten av medisiner som er validert i alle tre faser av studien, representerer sannsynligvis reelle biologiske mekanismer ved Parkinsons sykdom. Siden disse medisinene har en kjent bivirkningsprofil, kan resultatene fra denne studien danne et direkte grunnlag for kliniske fase-II studier på mennesker. Dette kan føre til utvikling av ny behandling på betydelig kortere tid enn det tar i mere tradisjonelle studier for utvikling av nye medikament. Vi har nå utført den første screeningen av ca 800 medikamenter. Dette har gitt oss en liste på 25 medikament som signifikant reduserer risikoen for Parkinsons sykdom. I tillegg har vi laget en ekstra liste på 42 medikamenter som reduserte risikoen for Parkinsons sykdom med mer enn 30%, men som ikke bestod testen for multiple sammenlikninger (justert p-verdi). For alle disse 72 medikamentene har vi evaluert dose-respons effekter, vi har studert tiden mellom bruk av medikamentene og sykdomsdebut og vi har sett på om det er forskjeller i effekt mellom kjønn. Disse første resultatene er nå publisert i tidsskriftet Neurology der vi viser hvilke medikamenter (på ATC-2 nivå, dvs. terapeutiske subgrupper) som er assosiert med en redusert risiko for Parkinsons sykdom - og hvilke som er assosiert med en øket risiko. Videre vil nå alle disse kandidatene (medikamentene) valideres med celle-forsøk ved vårt samarbeidende laboratorium ved Harvard University i Boston. Dette arbeidet er startet og de første resultatene er klare. Disse blir nå sammenstilt med resultatene fra screeningen av de norske dataene, og en artikkel basert på dette er nå under utarbeidelse.

The aim of this project is to develop novel and effective treatments for Parkinson's disease (PD). To do this, we propose to conduct an innovative and cross-disciplinary project that will combine the extraordinary data source of Norwegian Health registries with experimental studies in collaboration with a world leading basic research environment. The proposed project represents a novel high-risk high-gain approach and has the potential to challenge current knowledge for the disease. We propose to carry out an initial screening of the 400 most used drugs registered in the Norwegian Prescription database, and to evaluate whether use of any of these drugs are associated with the risk of developing PD. In a second phase of the study, we will perform a "virtual" validation by carrying out a series of careful confirmation studies using a range of variables from the Norwegian Health registries. The main aim is to reduce false positives due to confounding. Finally, for the resulting list of candidates we want to do a validation study using experimental models at a molecular level. We will dissect the mechanism by which these candidate drugs modulate PD-linked pathways in human iPSC-derived neurons. Drugs that are validated in all three phases of the study are likely to represent reliable and plausible biological mechanisms relevant for the disease. As these drugs have a known safety profile, the results from this study could form a direct basis for phase-II clinical studies in humans. This could lead to novel treatment that may benefit those affected by diseases in considerable shorter time than in a more traditional drug development approach.