The unfolded protein response signaling drives prostate cancer

Cellesignalisering er kjernen i normal fysiologi og helse, mens dens forstyrrelser er nøkkelen til patologiske forhold. Ved kreft dereguleres en rekke signalveier som driver kreftprogresjon. Konsekvent er et stort antall medisiner som i dag brukes i klinikken, målrettet mot cellesignalisering. Målet med dette prosjektet er å identifisere, validere og regulere viktige signalhendelser i prostatakreft (PCa) for å utvikle nye biomarkører og terapier. Spesielt fokuserer vi på signalveiene involvert i ufoldet protein stress respons (UPR) som vi nylig har funnet å være regulert av androgen signalisering, som er viktig i alle faser av PCa og for tiden er målet for hovedterapier i klinikken. Nylig publisert og ennå upublisert arbeid fra vårt laboratorium har identifisert UPR til å være av sentral betydning for PCa-vekst og overlevelse i prekliniske modeller. Målet med dette prosjektet er å identifisere de molekylære detaljene i UPR og bruke denne informasjonen til biomarkørfunn og nye terapeutiske tilnærminger for PCa. For å oppnå dette målet bruker vi avansert nanopartikkelkjemi, biokjemiske, molekylære, cellebiologiske, genetiske og translasjonsstudier, samt analyse av nye kliniske kohorter, koblet til innovative og omfattende beregningsmetoder. Siden prosjektet startet har vi gjort betydelige fremskritt på ulike fronter. For det første har vi karakterisert de molekylære mekanismene hvormed en av tre kanoniske armer i UPR, PERK-eIF2a-ATF4, bidrar til PCa-vekst og overlevelse. Vi har funnet at et av ATF4 -målgenene er MTHFD2, som koder for et enzym i en sentral metabolsk vei i mitokondriene, og at dette er avgjørende for PCa i modeller in vitro og in vivo. Våre funn tyder på at MTHFD2 kan være et terapeutisk mål for PCa. Vi evaluerer denne muligheten ved ytterligere in vivo eksperimentering og nanopartikkel-mediert knockdown. For det andre har vi identifisert ytterligere mål for ATF4 som vi for tiden karakteriserer funksjonelt. Minst ett av dem ser ut til å være nødvendig for PCa-vekst og overlevelse lik som MTHFD2, hvilket indikerer den viktige rollen som kan tilskrives PERK-eIF2a-ATF4-signalering i PCa. For det tredje har vi etablert cellelinjer og karakterisert disse for å studere forskjellige armer av UPR med high-throughput metodikk. For det fjerde har vi funnet at det er koordinasjonseffekter av UPR-veier i PCa -vekst og overlevelse. Disse studiene hjelper til med å dissekere detaljene for UPR -signalering slik de er involvert i PCa og kan også ha generelle mekanistiske konsekvenser.

-

Cell signaling is at the heart of normal physiology and health, whereas its perturbations are key to pathological conditions. In cancer, a variety of signaling pathways are deregulated and drive cancer progression. Consistently, a large number of the drugs that are currently used in the clinic target cell signaling. The goal of this project is to identify, validate, and target key signaling events in prostate cancer (PCa) in order to develop novel biomarkers and therapies. In particular, we focus on the unfolded stress response (UPR) signaling pathways that are regulated by androgen signaling, a pathway that is implicated in all phases of PCa and is currently the target of main therapies in the clinic. Even though primary target gene program of androgen signaling has been reported in different settings, functional characterization has been limited and it is not clear which one(s) of these are most important for PCa growth and survival. Recently published and yet unpublished work from our laboratory has identified unfolded stress signaling to be of central importance for PCa growth and survival ln preclinical models. In particular, our efforts will concentrate on the IRE1-XBP1 and PERK-eIF2a arms of the UPR, their crosstalk with each other and with other signaling pathways in the PCa cell. The goal of this project is to identify the molecular details of these stress signaling networks and use this information for biomarker discovery and novel therapeutic approaches for PCa. To achieve this goal, we use advanced nanoparticle chemistry, biochemical, molecular, cell biological, genetic, and translational studies, as well as analysis of novel clinical cohorts, coupled to innovative and comprehensive computational methods.