In silico pathology - from bench to bedside

Fyrtårnprosjektet DoMore! har utviklet nye metoder for mer presis prognostisering av kreftpasienter. Metodene har potensiale til å forbedre både overlevelse og livskvalitet. I dette prosjektet var målet å etablere et rammeverk for å videreutvikle de forskningsbaserte metodene til produkter som kan kommersialiseres. Digitaliseringen av patologifaget gjør in silico patologi høyaktuelt. In silico patologi handler om å analysere avbildede vevssnitt med datamaskiner. Flere nye prognostiske markører for kreftpasienter har blitt utviklet basert på automatisk analyse av patologibilder i DoMore! Denne typen presisjonsmedisin er viktig for å finne riktig behandling for hver kreftpasient. Dyp læring har bidratt til store forbedringer i biomedisinsk bildeanalyse og andre medisinske fagfelt. Kommersialisering av nye metoder er en effektiv måte å gjøre metodene tilgjengelige for pasienter. I prosjektet var målet å implementere prototyper for aktuelle distribusjonsmodeller for kommersialisering, som utvikling av en selvstendig applikasjon som enkelt kan vedlikeholdes og distribueres. Dette arbeidet vil gjøre prosessen for et selskap enklere når det skal kommersialisere produktet og dermed gjøre produktene til enda mer attraktive kommersialiseringsobjekt. Under dette prosjektet har vi utviklet en applikasjon som kjører dyplæringsmarkøren DoMore-v1-CRC på Windows-, Linux og MacOS systemer. Dette åpner for enklere distribuering av metoden, som vi også ønsker at andre metoder skal følge. Markøren er også blitt kombinert med etablerte kliniske og patologiske markører i en modell for klinisk beslutningsstøtte; dette er integrert i applikasjonen. I tillegg er det utført en studie med helseøkonomer for å kalkulere den potensielle fordelen ved å implementere markøren DoMore-v1-CRC i norsk klinisk praktisk for beslutning om adjuvant cellegiftbehandling etter operasjon for pasienter med stadium II og III tykktarmskreft (Kenseth and Kantorova, under innsending). For å kunne tilby robuste in silico-metoder på tvers av laboratorier må de være robuste for variasjon i innfarging og avbildning. For å oppnå dette, har 50 pasientprøver blitt preparert i 10 forskjellige laboratorier og avbildet ved bruk av 10 forskjellige avbildningssystemer (patologiscannere). Etablerte metoder for bildenormalisering er blitt implementert og evaluert i datasettet beskrevet, og en metode tilpasset bildenormalisering av hematoksylin og eosin-farget vev ble valgt og implementert for DoMore-v1-CRC markøren (Macenko et al., 2009). Den samme metoden er også blitt anvendt i andre dyplæringsprosjekter vi har gående. Vi har fulgt to veier for kommersialisering; samarbeid med det norske journalsystemet DIPS og etablering av spin-off selskapet DoMore Diagnostics AS. Selskapet ble etablert i 2020 og ble møtt med stor interesse og signerte investorer for NOK 15 millioner. Selskapet er operativt og har lisensavtaler på 4 produkter, blant annet prognosemarkøren DoMore-v1-CRC. I 2022 fikk de dette produktet CE-merket og de tar på seg videre kommersialisering arbeid ut til markedet. Avslutningsvis er det blitt initiert en prospektiv klinisk studie for å evaluere klinisk nytte av markøren DoMore-v1-CRC. Studien vil være et samarbeid mellom sykehus i Norge og Storbritannia med oppstart i 2023. Prosjektet har lyktes i å utvikle de nødvendige verktøyene og rammeverket for å ta markøren DoMore-v1-CRC for tykk- og endetarmspasienter fra «bench to bedside», og har banet vei for lignende prosjekter i fremtiden

As a commercialization project, one of the essential elements has been to be able to provide accurate and consistent methods for the prediction of patient outcomes and to be able to offer these methods to patients in all parts of the world. By implementing methods for image normalisation, we have made the product more robust for predictions across institutions and therefore improved the accuracy. In addition, by combining the marker with known established clinicopathological parameters (pT, pN, number of lymph nodes) into a decision support system, we have both strengthened the prognostic impact and demonstrated how the new information could be integrated with existing markers for improved stratification for adjuvant treatment (Kleppe et al., 2022). This decision support system is now the foundation for a planned prospective trial. The DoMore-v1-CRC marker has been implemented with all upgrades mentioned above as a user-friendly standalone application that can be run on several operating systems, making the marker easily accessible. We have studied the health-economic aspects of the prognostic marker and found it clearly beneficial for clinical implementation (Kenseth and Kantorova, under submission). The next prognostic marker study can reuse the health economy analysis template. The project has developed the tools and frameworks required to take the DoMore-v1-CRC marker for colorectal cancer patient outcome prediction from bench to bedside, thereby paving the way for similar projects to follow. Lastly, spin-off company DoMore Diagnostics have further developed the stand-alone application and applied for CE marking (approved). The company will further commercialize the product and products to follow. Altogether, exemplified with the DoMore-v1-CRC marker, the study has established a general pipeline for taking promising in silico markers from bench to the bedside, including health economic analysis, clinical utility, product development, robustness and company for commercialization.