Tilbake til søkeresultatene

NANO2021-Nanoteknologi og nye materiale

Exosomes as innovative Nanomedicine Approaches to reverse obesity and its MEtabolic and Psychotic complications, targeting the hypothalamus

Alternativ tittel: Eksosomer som en nanomedisinsk metode for transport av molekyler til hypothalamus for behandling av fedme og relaterte komplikasjoner.

Tildelt: kr 2,3 mill.

Prosjektnummer:

310778

Prosjektperiode:

2020 - 2022

Geografi:

Fedme og fedmerelatert sykdom er et økende samfunnsproblem i verden, og Norge er intet unntak. Lavere kaloriinntak gir effektiv vektreduksjon, men det er vanskelig å opprettholde vekttapet, både fordi appetitten øker, men også fordi kroppen reduserer forbrenningen. I ENAMEP-prosjektet ønsker vi å stimulere forbrenningen ved å manipulere bestemte nevroner i ventromediale hypotalamus (VMH), som er et område i hjernen som regulerer energiforbruk, i en dyremodell. Spesielle bæremolekyler, såkalte eksosomer, inneholder plasmid-DNA som koder for dominant-negative AMPK-proteiner som styrer forbrenning. Eksosomene har affinitet til nevronale subpopulasjoner ved at de også uttrykker spesielle proteiner på overflaten. DN-AMPK uttrykkes spesifikt i VMH-nevroner siden plasmid-DNA kun aktiveres av proteiner som finnes i disse nevronene. I prosjektet har man kunnskap om produksjonen av disse spesielle eksosomene (Partner 1, Anger, Frankrike). Ansettelsen av postdoktoren (Partner 3, Norge) ble utsatt grunnet Covid-19-pandemien, men etter at hun ble ansatt i sommer har hun ila august 2021 vært i Angers og produsert exosomer for å brukes i dyreforsøk. I slutten av september reiste hun til Spania for å etablere antipsykotika-indusert vektøkning i mus som exosomene produsert i Frankrike skal brukes til. Disse forsøkene er pågående.

The network aims to develop a “nanobiomedicine” approach to harness the biology of nanoscaled exosomes as an innovative strategy to assess suitable tools for specific targeting of the hypothalamic areas modulating energy balance. We aim to deliver DNA in specific neuronal hypothalamic populations to open a new avenue in pharmacological treatment of metabolic complications. Our hypothesis is that changes in pathways that mediate increased brown adipose tissue (BAT) thermogenesis can be obtained via specific inhibition of the therapeutic targets AMPK, GRP78 and NLRP3 in the ventromedial nucleus of the hypothalamus by the use of peripherally administered engineered exosomes. Fernø is responsible for work package 4, were we explore the effect of SF1 exosomes on energy metabolism and body weight in an animal model of OLZ-induced weight gain. Administration of intramuscular OLZ depot injection ensures stable serum concentrations for weeks and leads to rapid weight gain in female rodent models. OLZ-induced weight gain is associated with hypothalamic AMPK activation, ER stress and inflammation and thus represents a clinically relevant pharmacological model to investigate the effect of exosomes that modulate hypothalamic AMPK and GRP78 pathways. The SF1 exosomes will be injected in the tail vein of rats 7 days after the OLZ depot injection, when the elevated body weight phenotype has emerged, with follow-up daily measurements of body weight and food intake to evaluate the effect of the exosome treatment. The effect of exosome treatment on BAT thermogenesis will also be evaluated in this model. Interestingly, the effect of OLZ on energy expenditure is ambiguous as it has been shown that OLZ exposure leads to elevated energy expenditure despite elevated body weight. It will thus be highly interesting to see whether the SF1 exosomes can provide further stimulation of energy expenditure and whether this will curb the body weight gain caused by OLZ-induced hyperphagia.

Aktivitet:

NANO2021-Nanoteknologi og nye materiale