Corona-undersøkelsen i Trøndelag CUT-COVID-19

Covid-19-pandemien er forårsaket av viruset som heter SARS-CoV2. Alvorlighetsgraden av Covid-19 sykdom varierer fra milde symptomer i 80% av tilfellene til alvorlig sykdom i 15% av tilfellene. De siste 5% av pasientene blir innlagt på sykehus med behov for intensivbehandling, spesielt trenger hjelp til å puste. Flertallet av pasientene som blir alvorlig syke av covid-19 er eldre eller har en underliggende sykdom. Men unge og ellers friske mennesker kan også utvikle alvorlige symptomer eller dø av Covid-19. COVID-19 sykdommens alvorlighetsgrad påvirkes av mange faktorer. Hos noen pasienter er immunforsvaret i stand til å avverge infeksjoner, mens andre sliter eller ikke klarer å gjøre det. Årsaken til slik sårbarhet kan være genetisk - små endringer i genene våre kan ha stor effekt på hvordan cellene våre utfører visse funksjoner. Livsstilsrelaterte faktorer, ofte kalt modifiserbare faktorer, spiller også en rolle. For eksempel vet vi hva røyking, alkoholbruk og kosthold påvirker eller mottakelighet for infeksjoner. Kliniske faktorer, som andre sykdommer eller medisiner, kan også påvirke risikoen for alvorlige infeksjon eller hvor godt immunforsvaret kan forsvare seg mot infeksjoner. I CUT covid-studien (Coronaundersøkelsen i Trøndelag) samlet vi inn klinisk informasjon og en detaljert biobank om pasienter innlagt med covid-19 i Midt-Norge. Alle innlagte covid 19-pasienter ble invitert til informert samtykke til å få sin informasjon og biologisk materiale samlet inn og lagret for forskning. Et viktig mål for studien var å muliggjøre internasjonalt samarbeid der mekanismer og risikofaktorer for sykdommens alvorlighetsgrad kunne studeres. Studien hadde to deler: voksne pasienter og pediatriske pasienter. Voksne: Kliniske opplysninger og biologisk materiale, inkludert blod for genetiske data og immunologiske celler, ble samlet inn. Gjennom deltakelse i det globale nettverket av forskere fra 19 land undersøker vi rollen som menneskelig genetikk i SARS-COV-2-infeksjon og COVID-19-alvorlighetsgrad (COVID-19 Host Genetics Initiative). Gjennom dette arbeidet har CUT COVID-prosjektet deltatt i å kartlegge noen av de viktige mekanismene ved alvorlig COVID 19-sykdom, og disse identifiserer mål for nye legemidler. Dette nettverket fikk kunnskap og publiserte for hvert år av pandemien og utover (3 Nature papers: 2021, 2022, 2023) hver gang mer omfattende analyser av gener relatert til sykdommens alvorlighetsgrad. Gjennom disse analysene ble de viktige delene av det menneskelige genet som er involvert i de biologiske veiene til sykdommens alvorlighetsgrad ved COVID 19 kartlagt. Vi deltok også i det internasjonale konsortiet GenOMICC (Genetics of Mortality in Critical Care)-studien, der vi sammenlignet genomer fra personer som er kritisk syke med befolkning forøvrig for å finne underliggende sykdomsmekanismer (Nature, juli 2022). Dette arbeidet ga støtte til årsaksroller for myeloide celleadhesjonsmolekyler og koagulasjonsfaktorene, alle potensielt nye terapeutiske mål. I Midt-Norge så vi gjennom pandemien et mer begrenset antall intensivpasienter med covid 19 enn forventet. Vi inkluderte 187 voksne pasienter i studiens biobank fra mars 2020 til mars 2022. Siden de nevnte studiene kun har plukket ut noen av våre deltakere til genetiske analyser, gjør vi en norsk genstudie nå, der har vi i 2023 hentet ut DNA fra alle deltakerne og setter opp en sammenligning av genetiske risikofaktorer sammenlignet med friske kontroller i HUNT-studien. Dette vil bli publisert i 2024 sammen med detaljerte karakteristika for de voksne pasientene. Kort fortalt hadde den voksne CUT COVID-populasjonen gjennomsnittsalder på 61,5 år (22-93 år), 75% av dem rapporterte underliggende kronisk sykdom. De hyppigst var: diabetes type 2 (20 %), hjertesykdommer (23 %), hypertensjon (32 %), kronisk lungesykdom (18 %). 11 % hadde kreft (4 % hematologisk kreft og 7 % fast kreft). 32% hadde en historie med alvorlig medisinsk tilstand tidligere (inkludert 7% hjerteinfarkt, 8% kreft og 5 slag). Gjennomsnittlig varighet av sykehusinnleggelse var 10 dager. Totalt krevde 30 innleggelse på intensivavdeling og 7 pasienter døde under sykehusoppholdet (4,6 %). Blant de 30 som ble innlagt på intensivavdeling, trengte 17 pasienter ikke-invasiv ventilasjon (NIV) og 13 trengte intubasjon, med 7 som fikk både NIV og respiratorstøtte under innleggelsen på intensivavdelingen. Barn: Vi har etablert en klinisk database (1500 pasienter 0-18 år) med biobank (300 pasienter) hos barn innlagt på sykehus med virale luftveisinfeksjoner der covid 19 vil bli sammenlignet med andre mer kjente virus som influensa, RSV og MPV. Etter samtykke fra deltakerne vil langvarig kronisk sykdom og smitterisiko følges ved bruk av norske befolkningsbaserte registre som NPR og KUHR. Klinisk oppfølging med vekt på lungefunksjon og utmattelse av covid 19-rammede barn er planlagt og etisk godkjent.

. The CUT-Covid cohort was included in the global network of researchers to investigate the role of human genetics in SARS-CoV-2 infection and COVID-19 severity, the COVID-19 Host Genetics Initiative. After the second update in the consortia In the second up-date; we performed a meta-analysis of up to 219,692 cases and over 3?million controls, identifying in total 51 distinct genome-wide significant loci. The large number of candidate genes at the identified loci helped us to map three major biological pathways that are involved in susceptibility and severity of Covid-19. We also participated in the international consortium GenOMICC (Genetics of Mortality in Critical Care) study, studying genomes from individuals who are critically ill with those of population controls we were able to discover and replicate 23 independent variants that significantly predispose to critical COVID-19. All these findings are being further investigated around the globe for discovering preventable and therapeutic measures. These papers are in total referred nearly 400 times (see Google Scholar). A very comprehensive biobank for 187 patients and GWAS results are now available for collaborative and own research, and follow-up is linked to national registries and the HUNT population. The CUT COVID -19 study has several societal impacts: The clinical burden of COVID-19 and therefore the data on adults in our region were lower than we anticipated. Many countries and centers could early demonstrate clinical patterns and risk factors in larger cohorts. We can on behalf of people and society in our region see from the data we have collected that patterns were similar as comparable settings and treatments and outcomes are also in line other Norwegian data and comparable High Income countries. The possibility to link clinical and biological specimens to long-term outcomes has potential for important societal impacts, especially considering the emphasis on pediatric cases were long-term consequences may be yet to be apparent. Pandemic preparedness: The very rapid study organization that covered an entire Norwegian hospital region, including 7 hospital sites and 3 different hospital organization. Lessons were learned in terms of organizational structures on all levels, from hospital directors through different research departments with biobank setup and clinical departments. A clinical research set-up was set up throughout these settings and built on existing and new structures. The rapid collaboration though national and international consortia was fundamental for pandemic related scientific impact. To have existing infrastructures like biobank facilities and clinical research units in all hospitals is very important to enable us to handle the next pandemic of unknown etiology!

The Covid-19 pandemic is caused by the virus named SARS-CoV2, a corona virus closely related to SARS. The spectrum of disease severity of Covid-19 is wide, ranging from mild symptoms in 80% of the cases, to severe illness with hospitalization in 15% of the cases. The final 5% need intensive care, typically including help to breathe. There is currently no vaccine and no treatment targeting SARS-CoV2. Treatment mainly consist of helping the patient coping with the infection and the immune response. There are important knowledge gaps in our understanding of SARS-CoV2 pathogenesis. The majority of patients that need intensive care are older or have underlying diseases. However, we do not know why some people are at higher risk of Covid-19 infection, serious complications or death. Furthermore, the host and pathogen factors that determines the severity and outcome of the infection are not understood for SARS-CoV2. With this project, we aim to adress these questions. We will establish a database consisting of all hospitalized Covid-19 patients in all ages in Mid-Norway. Furthermore, we will establish a biobank including all these patients. These efforts will make it possible to discover genetic, modifiable, microbiological, clinical and phenotypical factors that can predict disease severity and poor outcome. By including children and adults in the same clinical database and biobank, we will be able to address why children seem to be protected from developing severe disease compared to adults. Many patients will have participated in the population based HUNT and Trøndelagsundersøkelsen (>180 000) from 1984-2019, adding significant value to the proposed study. We expect this research project to result in new knowledge of Covid-19 disease that will aid clinicians in determining risk of disease and poor outcome for individual patients. Furthermore, we expect our results to be relevant in the short term (months) treatment of Covid-19 patients in Norway and globally.