Tilbake til søkeresultatene

FRIMED2-FRIPRO forskerprosjekt, medisin og helse

Epigenetic encoding of the thermogenic capacity of human adipose tissue

Alternativ tittel: Epigenetisk koding av termogen potensialet til humant fettvev

Tildelt: kr 12,0 mill.

Fettvev er et viktig forskningsområde fordi fettvev kan lagre energi i form av lipider i hvite fettceller (kalt hvite adipocytter), og produserer energi i form av varme i en annen type adipocytter (kalt brune adipocytter) som er termogene. Over hele verden er mer enn 2 milliarder voksne overvektige og 1 milliard er klinisk overvektige of lider av fedme. Varmeproduserende adipocytter er viktige fordi de hjelper til med å opprettholde kroppsvekt og beskytter mot metabolske sykdommer som type 2 diabetes eller hjerte- og karsykdommer. Så det er sterk interesse for å forstå hvor disse adipocyttene kommer fra og hvordan de kan aktiveres for å produsere varme som svar på eksponering til kulde. En nøkkelkobling mellom miljøet og hva en celle blir eller gjør er epigenomet, registreringen av kjemiske modifikasjoner på DNA som styrer ekspresjon av gener. Disse modifikasjonene bygger en kode, den epigenetiske koden, som leses av proteiner som styrer genuttrykk. I dette prosjektet vil vi knekke denne koden ved å identifisere disse epigenetiske modifikasjonene i stamceller fra humant hvitt fettvev, og manipulere denne koden for å forstå hvordan hvitfett adipocytter som lagrer fett kan gjøres om til celler som produserer varme. Spesifikt, vil vi, i fettvev, identifisere stamceller som kan gi opphav til termogene adipocytter, karakterisere deres epigenetiske kode og hvordan den påvirkes av stimuli som etterligner kuldeeksponering, og identifisere behandlinger som effektivt gjør om fett-lagrende celler til varmeproduserende celler. Dette er et grunnleggende vitenskapelig prosjekt, men vi forventer at vårt arbeid vil generere data som kan brukes til å finne molekyler som kan fremme omdannelsen av usunne hvite fettceller til beskyttende varmeproduserende fettceller. Vi håper at det i fremtiden blir mulig å behandle fedme-assosierte sykdommer og forbedre metabolisme hos eldre som mister varmeproduserende fettceller.

Human adipose tissue is a major research focus because of its ability to store energy in the form of lipids in white adipocytes, and dissipate energy by heat in brown and beige thermogenic adipocytes. The beneficial effect of thermogenic adipocytes in maintaining body weight and protecting against metabolic diseases prompts studies of their origin and mechanism of activation in response to stimuli such as cold exposure. A key link between environment and phenotype is the epigenome, the record of chemical modifications on chromosomes (and genes) which, in specific 3-dimensional (3D) conformations, regulate gene expression. We propose to identify 3D epigenetic process underlying the formation and activation of thermogenic beige adipocytes. Focusing on gene promoter-enhancer relationships, we first aim to unveil the epigenetic features of beige-able human adipose progenitor cells allowing thermogenic beige adipogenesis. Beige adipocytes can convert between a white phenotype and a thermogenic beige phenotype (‘beiging’) in response to cold exposure. We will explore how this plasticity is encoded epigenetically and by the 3D architecture of genes and regulatory elements involved in beiging. This ambitious project integrates adipose, functional studies, genome-wide epigenetics, 3D chromatin conformation analyses, and computational modeling in a model of human beige adipogenesis. We expect to obtain new insights on the molecular basis of epigenetic priming of beige progenitors, of thermogenic activation and of the adaptive capacity of adipocytes, and a holistic yet detailed view of how thermogenic genes are regulated in 3D space. The most critical challenges are i) ability to isolate/enrich human beige progenitors and ii) detection of 3D chromatin conformations specific to the thermogenic potential of adipocytes. Our preliminary data and fall-back strategies however argue for feasibility and success of the project.

Aktivitet:

FRIMED2-FRIPRO forskerprosjekt, medisin og helse

Finansieringskilder