Dissecting the role of islet non-ß populations’ identity maintenance in the development of monogenic diabetes

Ved å studere monogene varianter av diabetes, har vi oppdaget at i tillegg til ß-cellene, viser andre endokrine celletyper lokalisert i bukspyttkjertelen progressive feil i celleskjebne (som blandet hormonproduksjon), som kjennetegner diabetes hos mus. Ved å bruke både cellelinjemodeller fra mennesker og musemodeller for den vanligste monogene diabetestypen, har vi (1) karakterisert disse cellene, (2) etablert en årsakssammenheng med diabetes, og(3) verifisert at de også er til stede hos mennesker. Vi har nå etablert gode verktøy for identifisering av cellene med blandet celle-identitet, samt effektive genetiske musemodeller for å fjerne denne populasjonen. Kort sagt har vi satt opp en single cell-transkriptomikk-pipeline som gir pålitelige resultater i sammenheng med CRISPR-baserte menneskemodeller av sykdommen, samt svært effektive ransgene musemodeller hvor vi spesifikt fjerner cellene av interesse in vivo, i avhengig av deres hormonelle identitet. Vi arbeider nå med å karakterisere celleskjebneprofiler og årsakssammenhenger ved å bruke variasjon i glysemisk profil, arkitektur i de langerhanske øyer og molekylære signaturer som output. Dessuten, har vi nå kunnet bekrefte en økt tilstedeværelse av disse cellene med blandet identitet blandt menneskelige øy-cellerfra donors med type 1- og type 2-diabetes, som bekrefter fenomenet som en evolusjonært bevart patologisk hendelse. Som et biprodukt av denne forskningen har vi også avdekket oet forhold mellom det studerte monogene sykdomsgenet, immunforsvaret og kronologisk aldring. Videre forventer vi snart å publisere en studie som beskriver et tidligere ukjent forhold under tidlig utvikling av insulinproduserende ß-celler mellom den samme monogene sykdomsgenet og en velkjent utviklingssignalvei.

Diabetes mellitus represents a group of energy metabolism diseases defined by chronically increased blood sugar levels (hyperglycemia) triggered by the inability of the body to produce and/or use sufficient insulin. Insulin is a hormone synthetized by the ß-cells, which reside in the pancreatic islets alongside several other mono-hormonal endocrine cell types (islet non-ß-cells). The contribution of these neighboring cells identity maintenance errors or altered proportions to diabetes development is unknown. Here we plan to bridge this knowledge gap by using mouse and human models of monogenic diabetes. In vivo analysis of the recently developed murine model identified errors in islet non-ß-cells identity maintenance, characteristics for the contexts of overt diabetes. By using a wide range of transgenic and profiling tools we now aim to (1) characterize the origin and molecular fingerprint of these cells, (2) establish the causality relationship with diabetes, (3) verify if they are present in equivalent induced stem cells-based human disease models and finally (4) examine their read-out in a monogenic diabetes patient cohort. Uncovering the causality between the occurrence of islet non-ß-cells with mixed identity and diabetes onset and progression will offer new insights into the mechanism involved in islet homeostasis maintenance. Furthermore, if proven to be conserved in humans, this research will open potential new treatment avenues.