Tilbake til søkeresultatene

FRINATEK-Fri prosj.st. mat.,naturv.,tek

Markov State Models for Cellular Phenotype Switching

Alternativ tittel: Markov state modellering av cellulære fenotypiske skift

Tildelt: kr 6,9 mill.

Dette prosjektet tar sikte på å identifisere dynamiken av cellulære fenotypiske skift basert på stokastiske genregulatoriske nettverk. Bruk av modeller for fenotypiske skift kan hjelpe oss med å få en bedre mekanistisk forståelse av hva som påvirker cellers utvikling, cellulære differensieringsprosesser og reprogrammering, og dermed gi oss bedre innsikt i (f. eks.) tumorprogresjon og utviklingen av kreft. Nesten alle celler i en personens kropp har det samme DNAet, men takket være genregulering uttrykker hver celle til enhver tid bare en liten del av sine gener. Forskjeller i genuttrykk fører til at forskjellige celletyper har forskjellige sett av proteiner slik at de er spesialisert til å gjøre hver sin jobb. Genutrykking er fundamentalt sett en stokastisk prosess. Tilfeldigheter fører til signifikante variasjoner mellom cellers mRNA- og proteinnivåer, med viktige konsekvenser for cellulær funksjon. Stokastiske endringer i bestemte mønster av genuttrykkingen kan føre til spontane fenotypoverganger («skift»), som er fordelaktig i noen kontekster og skadelig i andre. Stokastiske genregulatoriske nettverk modelleres ved hjelp av den kjemiske masterligningen (CME). I en slik nettverksmodell er vi interessert i antallet celler med en viss fenotype, og deres karaktertrekk. Vi er også interessert i sannsynligheten for et skifte i fenotype og hvordan skiftet skjer på et genregulatorisk nivå. Disse tallene kan beregnes tilnærmingsvis fra CME med projeksjonsmetoden «Markov State Modelling». I dette prosjektet ønsker vi å overkomme de nåværende begrensningene av denne metoden ved å utvikle nye numeriske metoder og programvare som vi kan bruke til å konstruere Markov State Models med kvantifisert nøyaktighet til høydimensjonale stokastiske genregulatoriske nettverk. Vi vil demonstrere relevansen av Markov State Modelling til å forstå cellulære fenotypiske skift ved å anvende de nye algoritmene på modeller av makrofagpolarisering og differensiering av T-celler og stamceller.

This project aims at identifying the dynamics of cellular phenotype switching from stochastic gene regulatory networks. Models for cellular phenotype switching enhance our mechanistic understanding of cell fate decisions, cellular differentiation processes and reprogramming, thus providing insight into tumor progression and cancer. Cells are intrinsically noisy biochemical reactors, where low reactant numbers can lead to significant statistical fluctuations in molecule numbers and reaction rates. Such stochastic dynamical systems are modeled in terms of the Chemical Master Equation (CME), an infinite set of ordinary differential equations that is usually analytically intractable. Stochastic changes in particular patterns of gene expression have been identified with spontaneous phenotype transitions that can diversify otherwise identical cell-populations. These gene expression patterns correspond to preferred regions, called metastabilities, in the state space of the CME. The dynamics remains in one metastable region, before it rarely but rapidly switches to another metastable region. It has been shown in a proof-of-concept study that Markov state models provide a general framework for analyzing and visualizing metastabilities and state-transitions in gene networks described by the CME. However, the current approach requires an enumeration of the system state-space and the construction of a biochemical rate matrix and is therefore limited to systems with a small number of reactants. In order to make Markov state modelling a useful tool for quantitative systems biology at the network scale, we will adopt and extend the numerical algorithms to cope with high-dimensional systems. In particular, we will develop and implement a novel variational approach for a spectral approximation of the CME operator and apply this algorithm to the construction of Markov state models for multi-stable biological networks.

Aktivitet:

FRINATEK-Fri prosj.st. mat.,naturv.,tek