Cell-based therapy for inherited bleeding disorders

Arvelig faktor VII-mangel er en sjelden blødersykdom som forekommer hyppigere i Norge enn i de fleste andre land. Tilstanden skyldes mutasjoner i F7-genet som fører til lavere aktivitet av FVII i blodet og akutte blødningsepisoder med forskjellige alvorlighetsgrad. Den eneste tilgjengelige behandlingen er å gi pasienten FVII, enten renset fra plasma eller produsert ved rekombinant teknologi (rFVII), men denne behandlingen er svært kostbar og krever hyppige injeksjoner og nøye overvåking, og retter seg heller ikke mot den underliggende genetiske årsaken til sykdommen. I dette prosjektet utvikler vi en ny behandlig for disse pasientene hvor vi benytter genredigeringsverktøy til å korrigere mutasjonen i F7 genet, for å gjenopprette produksjon av aktivt FVII i pasientenes egne celler. Så langt har vi høstet celler fra to pasienter med alvorlig FVII-mangel og reprogrammert disse cellene til pluripotente stamceller, rettet opp feilen de hadde i F7 genet ved hjelp av CRISPR, og produsert lever-liknende organoider fra stamcellene, ettersom FVII lages i leveren. På denne måten har vi kunne gjenopprette normal FVII produksjon. Vi jobber nå med å transplantere organoidene inn i mus for å se om de produserer humant FVII og å teste om de kan redde koagulasjonsaktiviteten i en spesiell musemodel som mangler FVII, som vi har fått laget. Underveis i prosjektet har vi presentert arbeidet på nasjonale og internasjonale konferanser og fått god respons. Prosjektet har også signert avtale med OUS sitt senter for avanserte celleterapi og blitt tatt opp på UiOs innovasjonsprogram SPARK Norway, hvor vi får veileding og støtte til hvordan vi kan overføre en slik type behandling til klinikken. PhD kandidaten gjennomførte en vellykket midtveisevaluering i fjor og har fullført alle obligatoriske kurs. Vi har også etablert et produktivt internationalt samarbeid med forskere ved Universitetet i Murcia, Spania.

The maintenance of blood homeostasis depends on procoagulant and anticoagulant pathways, and protein deficiency in one of these systems may lead to either bleeding or thrombotic tendency. Inherited coagulation factor (F) VII deficiency is a monogenic disease caused by mutations in the gene encoding F7, leading to reduced circulating protein levels and activity in the blood, and bleeding. Current treatment is based on replacement therapy of the deficient factor, and although it significantly improves the quality of life for these patients, it has several limitations. Thus, there is an unmet need for new and improved ways of treating these patients. Gene editing is a powerful tool that can be used for genome modifications in research and in gene therapy, and it is now being tested in clinical trials with positive results. The present project will focus on the development of a cell-based therapy approach where we correct the F7 mutation in patient-derived cells, to restore FVII synthesis and function. Two different FVII mutations have been selected for this project, and all patients carrying these mutations present bleeding diathesis. Utilizing gene editing technology to correct the disease-causing mutation in the patients’ own cells and then using these cells as therapy for the disease constitute a big step in translational medicine for patients with severe FVII deficiency. In inherited bleeding disorders, it is paramount that a modest increase in the level of a functional factor could recover hemostasis and thus improve the health status of the patients. This project will combine highly specialized and state-of-the-art technologies to achieve breakthrough research. By demonstrating that gene edited patient-derived cells can be transplanted to restore FVII function, the project will significantly advance in the development of a cell-based therapeutic strategy that can improve the current clinical treatment of FVII and other coagulation factor deficiencies.