Precision drugs Against Resistance In Subpopulations

Høygradig serøs karsinom er den vanligste og meste dødelige formen for eggstokkreft. Behandlingen som tilbys er en kombinasjon av kirurgi og kjemoterapi. Prognosen for kvinnene med denne sykdommen er fortsatt dårlig, og mindre enn 50% bli kurert. Dette skyldes hovedsakelig at sykdommen allerede har spredt seg på diagnosetidspunktet, samt utvikling av medikamentresistens. En av de største utfordringen er å forstå hvorfor pasienter med lignende sykdomskarakteristika responderer ulikt på det samme primære medikamentelle behandlingsregime. Patogenesen ved sykdommen er fortsatt ikke fullt ut forstått. Bortsett fra mutasjoner i DNA-reparasjonsgener (TP53 og BRCA1/BRCA2) utrykker svulstene få felles genetiske angrepspunkt. Svulstene karakteriseres hovedsakelig av endring i kopitall og strukturelle kromosomavvik. Det resulterende genetisk kaos manifesterer seg blant annet ved utpreget intra- or intertumoral kjemoterapiresistent-assosiert cellulær heterogenitet. Utvikling av nye mere persontilpassede og innovative behandlingsstrategier er derfor nødvendig. I dette prosjektet vil et nytt konsept bli utarbeidet og implementer: Medikamentresistente tumorcelle kloner i residiv tumors vil bli identifisert og nærmere beskrevet for å kunne forutsi hvilke medikamentell behandling som vil være mest effektiv for den aktuelle pasienten. Dette vil bli gjennomført ved å kombinere enkelt-celle analyser av tumorvev og organoide kulturer som brukes til å etablere et verktøy for predikasjon medikament effekt. Algoritmen vil bli validert ved screening og nærmere karakterisering av organoide kulturer og i ortotopiske prekliniske xenograft-modeller for eggstokkreft. Den analytiske plattformen som etableres og de biomarkører som identifiseres vil dernest bli brukt for å etablere en algoritme for mer persontilpasset behandling; først i en tidlig-fase pasient-sentriske studie, og deretter i større studier. Den overordnede tilnærmingen også på sikt anvendes ved andre kreftsykdommer.

In high-grade serous ovarian cancer (HGSOC) there is an urgent medical need for effective treatment options for the patients with a limited response to both standard chemotherapy and emerging PARP inhibitors. Apart from the mutations in DNA repair pathways, targetable point mutations in tumour suppressors are uncommon in HGSOC tumours. Instead, patients present unique and highly variable combinations of copy number aberrations, structural variations and additional subclonal changes, significantly complicating classification and targeting of intratumoral chemoresistance-associated heterogeneity across patients. Thus, innovative personalised approaches are required to help these patients. To overcome treatment resistance in HGSOC, we propose to implement a novel concept: to unbiasedly detect the distinct tumour subpopulations that confer resistance to current therapies, and then to predict and test which drugs they respond to. We propose to implement this concept by combining [i] a novel, unbiased, and robust algorithm to reliably identify the resistant tumour cell subpopulations from single cell transcriptomic data of HGSOC tumours and matched organoids, [ii] drug response prediction and screening in organoid cultures, using single cell readouts, and [iii] validation of the resulting personalised drug predictions in independent samples, in both organoid cultures and in vivo patient-derived xenografts, co-treated with chemotherapy. Our novel approach enables the design of effective personalised treatments of HGSOC to complement chemotherapy by targeting the specific chemoresistance mechanisms active in each patient’s tumour cell subpopulations. The resulting tools and biomarkers can be used for screening and prioritisation; first, in early-phase patient-centric studies, and then in larger trials. The overall approach can be extended to other diseases where subpopulations provide treatment resistance, towards a paradigm shift in personalised oncology.