Uncovering novel clinical characteristics, risk factors and brain phenotypes across the spectrum of adolescent psychosis.

Årsakene til at noen utvikler psykoselidelser er ukjente, og det er viktig å kartlegge mulige biologiske sykdomsmekanismer for å identifisere forebyggende tiltak og utvikle ny og bedre behandling. Et perspektiv som har viktig for dette er samspillet mellom gener og miljø. I 2023 publiserte vi en studie med data fra det medisinske fødselsregisteret (MFR) og 1300 pasienter med schizofreni (SZ) og friske individer. Vi fant en interaksjon mellom genetisk risikoskår (GRS) for SZ og fødselsasfyksi - en alvorlig obstetrisk komplikasjon der den nyfødte ikke starter å puste etter fødselen. Funnene viste spesielt at GRS var bedre egnet til å skille pasienter med SZ fra friske deltakere når fødselsasfyksi hadde forekommet. Videre undersøkte vi andelen av genetiske varianter i GRS for SZ som kan relateres til placentafunksjon (PlacGRS), og at denne var forbundet med lavere hodeomkrets ved fødselen hos nyfødte med fødselsasfyksi. Disse funnene tyder på at kombinasjonen av genetisk risiko for SZ og fødelskomplikasjoner kan føre til en vedvarende effekt på hjernens utvikling. I en annen studie publisert i 2024 fant vi et endret mønster av opp- og nedregulering av genekspresjon (epigenetiske modifikasjoner) på tvers av fire DNA regioner som spiller en viktig rolle for hjerneutvikling og funksjon. Disse endringene var assosiert med fødselsasfyksi noe som tyder på at fødselsasfyksi påvirker epigenetiske prosesser. Som vi diskuterer i et nylig bokkapittel (Witzany, G. (eds) Epigenetics in Biological Communication. Springer, Cham), tyder våre egne og tidligere funn på at fødelskomplikasjoner og genetisk risiko påvirker hjernens utvikling og sammen øke risikoen for å utvikle SZ. For å videreutvikle forskningen på dette feltet arrangerte vi i mai 2024 Oslo Placenta-Brain Seminar på Diakonhjemmet sykehus. Dette seminaret samlet nasjonale og internasjonale forskere fra flere akademiske disipliner for å diskutere hvordan genetiske faktorer og placentafunksjon kan endre tidlige utviklingsbaner som ofte sees ved psykiske lidelser. Seminaret presenterte funn som vil fremme ytterligere innovativ forskning på gen/miljø-interaksjoner ved SZ. Et annet viktig perspektiv for å kartlegge biologiske sykdomsmekanismer ved psykose er hjerneavbildning. I 2024 publiserte vi en artikkel om hjernestruktur ved EOP gjennom Early-Onset Psychosis (EOP) Working Group, organisert i Enhancing Neuro Imaging Genetics through Meta-Analysis (ENIGMA)-konsortiet. I denne studien fant vi at pasienter med EOP hadde lavere regionalt volum av grå substans i store deler av hjernebarken og lillehjernen, samtidig som det var minimale forskjeller i volum av hvit substans. Vi fant også at volumetriske endringer hadde en sammenheng med bruk av antipsykotika, og at de som ble diagnostisert med EOP senere, hadde lavere volum i avgrensede områder sammenlignet med de som fikk diagnosen tidligere. I denne studien brukte vi vokselbasert morfometri (VBM), en metode der forskjeller mellom individuelle hjerner og en "standardhjerne" danner grunnlaget for de volumetriske utregningene. Vi følger nå opp funnene fra VBM-studien med en studie der vi anvender overflatebasert morfometri for å beregne fire forskjellige mål på hjernebarkens morfologi. Disse inkluderer hjernebarkens tykkelse og volum, samt overflateareal og folding. I preliminære analyser ser vi de største forskjellene i overflateareal, volum og folding, med mer fokale endringer for hjernebarkens tykkelse. Funnene som tyder på redusert folding hos EOP sammenlignet med friske ungdommer, er spesielt interessante, da folding for det meste er et resultat av tidlig hjerneutvikling, og foldingsforskjellene kan derfor peke på endringer i tidlig utvikling. I slutten av 2023 og våren 2024 organiserte vi datainnsamling for friske deltakere, i tillegg til vår pågående data innsamling av ungdommer med psykoselidelse, tidlig bipolar lidelse og ungdommer med klinisk risk for at utvikle psykoselidelse. Disse dataene skal brukes i en planlagt studie på hjernebarkens myelinering. Vi har også satt i gang en studie på hippocampusvolum hos ungdom med EOP. Redusert hippocampusvolum og volumreduksjon i hippocampus' subkjerner er et klassisk funn hos voksne, men det har hittil vært få studier på dette hos ungdommer. Planen er derfor å sammenligne volumetriske endringer i hippocampus hos ungdom med de man ser hos voksne, samt forsøke å replikere tidligere rapporterte kjønnsforskjeller, hvor flere subkjerner var mer påvirket hos menn enn hos kvinner med schizofreni. Videre undersøker vi hvordan biologisk kjønn innvirker på ulike aspekter av hjernen under utviklingen med benyttelse av tverrsnitts- og longitudinelle data fra UngdomsTOP-studien sammen med nasjonale og internasjonale samarbeidspartners.

Early-onset psychosis disorders (EOP) are mental diseases in youth with unknown cause and poor differentiation. The topic is important given the poor treatment response and clinical outcome, the stronger genetic load and brain abnormalities, a life-long need for pharmacological treatment, and possibility for new discoveries. In EOP, we find smaller intracranial volumes and large basal brain nuclei, which we cannot reproduce in adult-onset samples. The small brain and yet undiscovered brain features can be unique signatures for EOP, particularly schizophrenia, and keys to understanding disease development. Birth asphyxia is related with smaller brain volume, lower IQ and white matter microstructure disarrays. We characterize adolescent patients aged 12-18 years with schizophrenia or bipolar spectrum disorders, youth at clinical high risk for psychosis development, and healthy controls, both genders, initially over 3 years. Large samples are needed and we expand to include neurodevelopmental disorders and birth cohorts. We coordinate international EOP samples. By combining methods from computational psychiatry, registry data and advanced neuroimaging, gene and biomarkers, the project will yield novel knowledge about clinical characteristics, risk factors and brain phenotypes across the spectrum of adolescent psychosis. From MRI, we quantitate brain phenotypes: Cortical structures, white matter, network connectivity and myelin mapping. We study how risk factors; prenatal adversities, infections exposures, immunity and genetic risk, converge upon the EOP phenotype. We use in-depth phenotypic characterization and whole genome sequencing in large-scale collaborations. We expect to find predictive markers for youth at high risk for psychosis and to unravel aspects of the patophysiology of psychosis. Translational and interdisciplinary approaches make for diagnostic distinction and stratification, for better treatments and prevention.