Pathogenesis of autoimmune Addison’s disease and polyendocrine syndromes – identifying pathologies and pathways for future treatment

Autoimmun binyrebarksvikt (Addisons sykdom) fører til ødeleggelse av binyrebarken og mangel på de essensielle hormonene kortisol og aldosteron. Sykdommen rammer individer i deres mest produktive år med et flertall av kvinner. Addisons sykdom er dødelig hvis den ikke behandles, men med tilpasset erstatningsbehandling med hormoner kan de fleste pasienter leve produktive liv. Imidlertid har vi nå ingen behandling som kan stoppe den autoimmune prosessen og forhindre utvikling av binyrebarksvikt. To tredjedeler av pasientene har også andre organspesifikke autoimmune sykdommer som autoimmun skjoldbruskkjertelsykdom (både hypo- og hypertyreose), type 1 diabetes og tidlig overgangsalder som vi ser hos ti prosent av kvinnene. Som sådan er Addisons sykdom en interessant modellsykdom for å studere mekanismene for autoimmunitet. Hovedmålet med studien er å utnytte det unike norske nasjonale Addisonregisteret med pasientdata og blodprøver, ulike modellsystemer og immunologiske og genetiske kartlegginger for å lære i detalj hva sykdomsmekanismene ved autoimmun biinyrebarksvikt er. Vi vil utføre en detaljert kartlegging av immunsystemet og genetikken til berørte personer og en tilsvarende musemodell. Prosjektet inkluderer også en klinisk studie der pasienter med risiko for autoimmun Addisons sykdom vil bli fulgt prospektivt med hensyn til utvikling av binyrebarksvikt, for å identifisere utløsende hendelser og faktorer som er viktige for progresjon av den immunologiske ødeleggelsen av binyrebarken. Med denne informasjonen er vi sikre på at vi vil kunne gi forbedrede risikoestimater til dem som risikerer å få binyrebarksvikt og tilby fremtidig behandling rettet mot å stoppe sykdommen før binyrene ødelegges og kanskje til og med reversere binyrebarksvikt og relaterte sykdommer

Autoimmune diseases affect several hundred millions of patients worldwide. Collectively, they are among the leading causes of morbidity, chronic illness and death. Among these, autoimmune Addison's disease (AAD) is a unique model disease as patients develop autoreactivity towards one specific target (21-hydroxylase), and most patients manifests an autoimmune polyendocrine syndrome (APS) with familial clustering. Many aspects of the pathogenesis of AAD are unknown due to insufficiently sized patient cohorts, unavailability of tissues, and nonexistence of a relevant mouse model. As a world-leading capacity in the field, we are now in the position to overcome these limitations by access to the world's largest registries and biobanks on AAD. Our recently published and first ever genome-wide association study of AAD and APS type 2 identified several novel genetic associations, among them coding variants in the autoimmune regulator (AIRE) gene, hitherto only implicated in the monogenic autoimmune disease APS type 1. However, the overall impact of of AIREon central immune tolerance in autoimmune endocrine disorders, and why AIRE seems to be specifically related to AAD, is yet to be determined. To fill these knowledge gaps, we will elucidate the functional impacts of genetic variants associated with AAD (in particular AIRE-variants), and develop novel mouse models. We will perform extensive single cell characterisations of the immune cell landscape in both adrenals and peripheral blood, and study the natural course of AAD development by following 21-hydroxylse-positive individuals from normal adrenal function to overt AAD by a range of techniques. The results will provide new insights beyond the state of the art into the fundamental questions on how AAD and organ-specific autoimmune diseases arise, deliver improved and personalized diagnostic and prognostic tests, and lay the foundations for targeted treatment and prevention of AAD and APS in the future.