Function of aberrant DNA methylation in shaping neuronal genome during neurodevelopment

Nevroutvikling er koordinert både på tid og sted og er avhengig av tett regulert genuttrykk. Endringene i genuttrykket er viktige for utvikling av funksjonelle nevroner og hjernen som helhet. I tillegg til epigenetisk DNA-metylering som påvirker genuttrykket, genereres det tusenvis av avvikende metylerte DNA baser i hvert nevron daglig. Vårt tidligere arbeid viser at avvikende metylerte DNA baser, sammen med enzymer som reparerer dem, akkumulerer i definerte områder av gener som er viktig for nevronutviklingen. I tillegg er aktiv DNA-reparasjon karakteristisk for sunne nevroner og forekommer i områder av genomet som er relevante for nevronal utvikling og funksjon. Til tross for koblingene mellom nevronal helse og DNA-reparasjon, er kunnskapen vår fortsatt begrenset om nevronal genomdynamikk og strategier utviklet for å sikre at nevronene lever lenge. Med dette prosjektet ønsker vi å utforske funksjonen til avvikende DNA-metylering i utformingen av det neuronale genomet. Det langsiktige målet med denne studien er å gi et nytt innblikk i nevronal genomdynamikk, med direkte implikasjoner for hjernens utvikling og helse.

In each neuron of our brain several thousands of aberrantly methylated DNA bases are generated every day. Alkyladenine DNA glycosylase (AAG) is a key enzyme for removal of aberrantly methylated bases and subsequent initiation of base excision repair (BER). DNA repair in neurons occurs primarily in actively transcribed genes. Global increase in aberrant DNA bases is associated with decline in neuronal function and age-specific changes in gene expression. Unexpectedly, active DNA repair occurring in defined regions of the genome, relevant for neuronal development and function, has recently been indicated as an important characteristic of healthy neurons. Consistent with this, our recent work and preliminary findings suggest that aberrantly methylated bases accumulate in defined regions of the genome and have functional roles. Importantly, accumulation of aberrantly methylated bases alters status of epigenetic DNA marks and histone modifications in defined regulatory elements. Co-occurrence of aberrantly methylated and epigenetic DNA bases has potential to alter binding of specific transcription factors, as well as activity of enzymes important for chromatin maintenance. Inability to repair aberrantly methylated bases and their consequent accumulation perturb expression of neurodevelopmental genes. Despite the links between neuronal health and DNA repair, our knowledge is still surprisingly limited about neuronal genome dynamics, precise distribution of aberrantly methylated bases, and strategies evolved to ensure neuronal distinct longevity. In this project, I aim to determine the function of aberrant and epigenetic DNA methylation in shaping of the neuronal genome and ensuring regulated gene expression. Identification of the new concept in regulation of gene expression dependent on the information from aberrant and epigenetic DNA bases, will reveal new layers in neuronal genome dynamics, with direct implications for brain development and health.